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如何监测和管理口服抗肿瘤药物的心血管毒性?一种最新的实用方法来了

来源:环球医学编写    时间:2021年07月05日    点击数:    5星

精准医学开启了恶性肿瘤靶向治疗的新时代,从而提高了肿瘤患者总体生存率。不同于传统化疗,许多分子靶向抗肿瘤药物制成了口服制剂,提高了患者的便利性,并降低不良反应风险。

尽管口服抗肿瘤药物通常耐受性良好,但提示其存在心血管毒性的报告日益频繁出现,部分是因美国FDA以及药品生产商推荐进行心脏监测。监测策略主要关注的是左心室功能不全、高血压和QT间期延长/心律失常。

鉴于新型口服抗肿瘤药物快速发展且有效,2021年6月发表在《J Am Coll Cardiol》的一篇综述,为临床医生监测和管理心血管毒性提供了一种最新的实用方法,以改善肿瘤患者的总体结局。

该项综述提示:1、使用口服分子靶向抗肿瘤药物,早期发现、管理和预防心血管毒性是临床需求未得到满足的领域。2、口服药物与心血管毒性(左心室功能障碍、高血压和QT间期延长/心律失常)有关。3、有必要在肿瘤学试验和研究中判定心血管不良事件,以证明多学科心血管监测方法的总体获益。至于如何监测和管理口服抗肿瘤药物的心血管毒性,具体内容见下文。

基线时全面评估心血管危险因素

初步评估口服抗肿瘤药物患者时,应包括针对基线心血管危险因素的全面评估。基线的心血管危险因素包括:年龄>60岁、冠心病或心肌梗死病史、房颤、心衰病史、吸烟、高脂血症、高血压、糖尿病和肥胖。

对于多数可能产生心血管毒性的口服抗肿瘤药物,合理监测的方法包括基线时进行心电图(ECG),以及血清空腹脂质谱和血红蛋白A1C。最后,许多癌症患者进行了胸部成像,这为确定动脉粥样硬化提供了机会,有助于确定阿司匹林和/或他汀类药物治疗的适应证。

左室功能障碍的监测与处理

尽管蒽环类药物可导致不可逆的左室功能障碍,包括治疗多年后,但目前尚无数据表明口服药物可导致永久性左室功能障碍。

对于左室功能障碍发生率较低的口服药物(左室功能障碍的发生率(>10%),例如BRAF抑制剂联用MEK抑制剂,建议在整个治疗期间每3个月进行一次LVEF评估。特定口服制剂的监测策略仍是一个活跃的研究领域,因此,随着更多的实际研究的完成,这些建议可能会发生变化。

影像学筛查手段:目前,关于用哪种方式筛查左室功能障碍,FDA药物标签缺乏具体指导。多项研究发现,超声心动图左室整体纵向应变(GLS)可以早期检测接受蒽环类药物和/或曲妥珠单抗治疗患者的亚临床左室功能障碍。与LVEF相比,GLS在预测全因死亡率方面更为优越,并可为心衰患者更好进行危险分层。

心脏磁共振(CMR)是测量左室射血分数(LVEF)的金标准。美国超声心动图学会/欧洲心血管成像专家协会共识建议,如果计算的LVEF接近阈值53%,考虑停止化疗,或回声图像质量不理想,则应考虑CMR。CMR还可提供组织特征信息,如通过T1和T2标测技术确定是否存在心肌纤维化,计算细胞外体积分数,或心肌应变的系列变化,这可能有助于检测亚临床CTRCD。CMR的缺点包括可及性低、患者幽闭恐惧症以及使用铁磁性硬件(如乳腺组织扩张器)患者禁忌使用。

生物标志物:生物标志物有可能在心衰发作前识别出亚临床心脏毒性。对于心肌损伤,肌钙蛋白I敏感且特异,在接受传统化疗如蒽环类药物和曲妥珠单抗,以及新型药物如TKIs的个体中,均升高。高敏感性肌钙蛋白对左室射血分数下降有很高的阴性预测价值,因此可以确定CTRCD风险较低的患者。一项研究表明,GLS与超敏肌钙蛋白联用可提高检测CTRCD的灵敏度。

左室功能障碍的处理:发现左室射血分数降低,即使无症状,也很重要。已经证明,使用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)可以改善左室射血分数和心衰症状,并可在症状出现之前预防症状出现。

心律失常与QT间期延长的监测与处理

房性和室性快速心律失常:各种口服药物都与房性和室性快速心律失常有关。一般来说,患有心动过速的癌症患者应该接受心电图检查。

缓慢性心律失常:虽然口服药物可引起心动过缓,但需要放置起搏器的严重或有症状的传导疾病是罕见的。

QT延长:其他电生理异常,如QT间期延长,口服抗肿瘤药物也经常遇到。心室复极的不均一性易导致危及生命的室性心律失常——尖端扭转型室性心动过速(TdP)。因此,广泛使用QT间期评估风险。

作者建议,对于可延长QT的口服药物,基线时进行心电图、14天时心电图,并根据临床指示重复心电图检查。

高血压的监测和管理

血管信号通路(VSP)抑制剂,包括血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂,与高血压的发展和/或恶化有关。此外,常用治疗,如烷化剂(如环磷酰胺)和辅助口服疗法也可加重高血压。

高血压或是疗效的信号?由于高血压的机制是VSP抑制剂治疗途径的直接结果,因此可以猜测高血压本身是疗效的生物标志物。

VSP高血压的治疗:由于ARB有降低蛋白尿和延缓肾功能不全进展方面的肾脏益处,ARB是一线药物。二氢吡啶钙通道阻滞剂(DCCB)(如氨氯地平、非洛地平)也可作为一线药物。

新型口服靶向药物呈指数级增长 挑战持续存在

作者认为,在过去几年中,尽管心血管-肿瘤声明和指南文件的数量显著增加,但批准的新型口服靶向药物呈指数级增长,带来独特的挑战。

随着癌症患者生存率的不断提高,早期发现、管理和/或预防心血管作用的重要性将继续增加。心脏-肿瘤学专家参与肿瘤学临床研究设计,对于前瞻性定义临床相关心血管效应和终点指标,以及更准确判断不良反应,非常重要。

研究人员期待进一步开展研究,以给出指导监管和临床实践的建议,并确认这种多学科方法对临床结局带来的总体获益。


(选题审校:闫盈盈 编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

 

参考资料:
J Am Coll Cardiol. 2021 Jun 1;77(21):2693-2716.
Clinical Approach to Cardiovascular Toxicity of Oral Antineoplastic Agents: JACC State-of-the-Art Review
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34045027/
 

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