65岁男性，20年前查体时发现血清抗丙型肝炎抗体呈阳性，未针对丙型肝炎病毒进行任何监测和治疗。11年前查体时经超声诊断肝硬化，未予特殊治疗。结果悲催了……

病史摘要：

邢先生,65岁,体重63kg,身高172cm,血型A型RH阴性。20年前查体时发现血清抗丙型肝炎抗体(抗HCV抗体)呈阳性,患者此前无外伤、手术及输血史。20年间也未针对丙型肝炎病毒进行任何监测和治疗。11年前查体时经超声诊断肝硬化,当时不伴乏力、食欲减退、腹胀、消化道出血及神经精神改变等,未予特殊治疗。1年前自觉腹胀、乏力、间断发作意识淡漠就诊,经超声、胃镜和CT诊断为肝硬化伴有食管胃底静脉曲张、腹水。在整个疾病过程中,患者无发热、恶心、呕吐、皮肤黄染、消化道出血等。给予药物治疗,病情无明显改善,进而要求行肝移植治疗。

既往史,硅沉着病病史23年；15年前曾患下壁心肌梗死。否认糖尿病、高血压病史,否认药物及食物过敏史。

入院查体：体温36℃,脉搏59次/分,呼吸22次/分,血压128/75mmHg。发育正常,神志清楚,对答准确,查体合作。除腹部呈蛙状腹、腹壁可见曲张静脉、移动性浊音阳性外,无其他阳性发现。

辅助检查：

肝功能：谷丙转氨酶41U/L,谷草转氨酶111U/L,碱性磷酸酶213.8U/L,谷氨酰转肽酶68.3U/L,乳酸脱氢酶189U/L,肌酸激酶56.5U/L,羟丁酸脱氢酶172.3U/L；血总蛋白65.4g/L,血白蛋白28.8g/L,血球蛋白36.6g/L；血清总胆红素24.49μmol/L,直接胆红素10.89μmol/L,间接胆红素13.60μmol/L,血清总胆汁酸153.95μmol/L,血氨39μmol/L。

肾功能：尿素氮9.88mmol/L,血肌酐122.9μmol/L,血尿酸374.5μmol/L。

电解质：血清钠134.2mmol/L,血清钾4.71mmol/L,血氯化物100.0mmol/L,血清总钙2.55mmol/L,血无机磷1.10mmol/L,血清镁0.49mmol/L。

血脂：血甘油三酯0.99mmol/L,血总胆固醇3.33mmol/L。

出凝血功能：凝血酶原时间13.7秒,INR1.20,凝血酶原活动度63%,部分凝血活酶时间46.5秒,纤维蛋白原1.10g/L。

血常规：白细胞2.52×109/L,血红蛋白95g/L,血细胞比容27%,血小板39×109/L。

乙肝：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)0.607U/L,乙型肝炎表面抗体(HBsAb)＞1000U/L,乙型肝炎e抗原(HBeAg)0.110U/L,乙型肝炎e抗体(HBeAb)1.18U/L,乙型肝炎核心抗体(HBcAb)0.006U/L；HBV-DNA＜500copies/ml。

丙肝：丙型肝炎抗体103.7U/L,HCV-RNA＜100copies/ml。

其他嗜肝病毒抗体检测均阴性。

其他类型病毒：血巨细胞病毒DNA(CMV-DNA)＜400copies/ml,EB病毒DNA(EBVDNA)＜400copies/ml。

肝癌标记物：甲胎蛋白(AFP)271.9ng/ml,糖蛋白抗原199(CA199)305.7U/ml。

腹部超声：肝实质性损害,肝左叶可见单发低回声病灶,脾大,大量腹腔积液。

腹部CT：肝硬化、腹水,肝左叶S4段可见直径1cm低密度病灶,在动脉期呈结节状强化；

诊断：

慢性丙型肝炎,肝硬化,肝癌。

患者入院后给予乳果糖20ml每2~4小时1次、门冬氨酸鸟氨酸10g每12小时1次、限制经口摄取蛋白质等降血氨治疗,并间断给予白蛋白10g静脉滴注+呋塞米40mg静脉滴注及腹腔穿刺引流腹水等治疗。患者入院后第10天始,逐渐出现意识淡漠、尿量减少、食欲降低,进而出现昏迷和无尿(36小时总尿量120ml)。

检查结果提示：

肝功能：谷丙转氨酶188U/L,谷草转氨酶1166U/L,乳酸脱氢酶777.7U/L,肌酸激酶13440U/L,羟丁酸脱氢酶663.5U/L,血总蛋白52.8g/L,血白蛋白26.8g/L,血球蛋白26g/L,血清总胆红素44.39μmol/L,直接胆红素19.27μmol/L,间接胆红素25.12μmol/L,血氨44μmol/L；

生化：血清钠111mmol/L,血清钾3.76mmol/L,血氯化物77.6mmol/L；

肾功能：尿素氮6.94mmol/L,血肌酐62μmol/L；

凝血功能：凝血酶原时间15秒,INR1.36,凝血酶原活动度52%,部分凝血活酶时间53.7秒,纤维蛋白原1.25g/L,D-二聚体1158μg/L；

血气分析：pH7.51,二氧化碳分压30mmHg,氧分压136mmHg,实际碳酸氢盐23.9mmol/L,细胞外液碱剩余0.9mmol/L,全血碱剩余1.4mmol/L,血乳酸1.0mmol/L。

患者的肝功能持续恶化、营养不良加剧,并出现严重低钠血症。患者转入ICU病房,接受血液净化治疗和高渗盐水治疗,同时应用厄他培南1g每天1次静脉滴注预防感染。

患者共在ICU内接受治疗11天,神志逐渐好转,可以正确应答,并能少量经口进食,24小时尿量在1500~2200ml。复查结果提示肝功能：谷丙转氨酶46.7U/L,谷草转氨酶78.3U/L,碱性磷酸酶71.3U/L,血总蛋白58.9g/L,血白蛋白38.6g/L,血球蛋白20.3g/L,血清总胆红素57.81μmol/L,直接胆红素20.92μmol/L,间接胆红素36.89μmol/L,血氨46μmol/L。电解质：血清钠149mmol/L,血清钾3.4mmol/L。凝血功能：凝血酶原时间23.40秒,INR2.02,凝血酶原活动度31%,部分凝血活酶时间71.6秒,纤维蛋白原0.93g/L,D-二聚体1160μg/L。血气分析显示：pH7.39,二氧化碳分压44mmHg,氧分压84mmHg,实际碳酸氢盐23.9mmol/L,细胞外液碱剩余1.2mmol/L,全血碱剩余1.6mmol/L,血乳酸1.6mmol/L。患者一般情况可,接受肝移植手术治疗。

上述经过提示,该患者在ICU接受治疗,有助于维持患者的机体内环境稳定、维护肾功能及防治感染。但虽经支持治疗肝功能仍缓慢恶化,这从另一角度说明患者应接受肝移植治疗。

药物治疗过程中存在的药学问题

问题一：如何评价此例患者肝移植的指征与禁忌证?

问题二：针对原发病为丙型肝炎的肝移植患者在术后丙型肝炎防治中需要注意的问题?

问题三：丙型肝炎肝移植患者的免疫抑制策略是否需要有变化?

针对药学问题的分析与解决方法

问题一：邢先生罹患丙型肝炎后肝硬化,近一年来反复发作肝性脑病,同时伴有大量腹水,属于终末期肝病,肝功能失代偿阶段,Child-PughC级。在此基础上,影像学检查发现位于肝左叶S4段单发的直径＜1cm的结节状病灶,该病灶在动脉期强化,在其余各期均显示低密度,结合患者慢性丙型肝炎肝硬化病史及血AFP值升高,而高度怀疑合并肝细胞癌。从肝移植受体评估的角度评价,患者肝癌符合米兰标准,有望通过肝移植治疗达到根治肝癌、治愈肝硬化及恢复肝功能的最佳疗效。因此邢先生具备肝移植治疗的良好适应证。

在肝移植治疗的禁忌证方面,邢先生并没有明确的禁忌证。在患者被纳入肝移植手术等待名单后,对患者各器官功能和内环境进行良好的调整,是优化肝移植预后的重要环节之一。一方面需要继续维护和支持肝脏功能,同时预防相关并发症,这些并发症主要包括：肝性脑病、肝肾综合征、门脉高压性消化道出血和感染等。一般情况和营养状况差、肝功能持续恶化、有合并症的患者,应及时进入ICU救治。

问题二：该患者的原发疾病是慢性丙型肝炎、肝硬化,同时伴发符合米兰标准的“小肝癌”。虽然肝移植术后肝癌复发风险较低,但从远期生存角度看,邢先生将面临丙型肝炎复发的风险,与肝移植术后防治乙型肝炎复发策略不同,由于防治丙型肝炎的经典方案包括利巴韦林和γ-干扰素,实施丙型肝炎防治通常被推迟到肝移植术后6个月后。针对丙肝复发,治疗时间分为：①移植前预防,抑制病毒复制,减少术后复发的危险；②移植后早期预防,阻止丙型肝炎的复发；③丙肝复发后的治疗。

问题三：在肝移植术后应用免疫抑制剂的情况下,出现HCV高复制,进而发生急性重型肝炎和纤维淤胆型肝炎的概率很低,但仍是一种客观存在的风险。在所有影响因素中,免疫抑制剂是影响肝移植后丙肝复发患者病情严重程度和进展速度的重要因素之一。有研究发现,激素在预防和治疗急性排斥反应时,可增加HCV-RNA的滴度并加重丙肝的病情,故目前激素早期撤退甚至不使用激素的免疫抑制方案受到越来越多的关注。该例患者肝移植术前HCV-RNA＜100copies/ml,术后通过合理控制免疫抑制水平及抗HCV治疗,其获得良好预后的可能性较高。

药学问题解决后的临床效果

为了平衡患者肝癌复发和丙型肝炎复发的风险,该患者丙型肝炎的防治被推迟到肝移植术后6个月采用经典的防治丙型肝炎方案,另外针对丙型肝炎复发的问题在术后早期采用了无激素的免疫抑制方案,初始治疗用他克莫司随后针对患者原发肝癌采用了有抑制细胞增殖作用的SRL,平衡了肿瘤复发和丙肝复发的两种状态,患者预后良好。

（环球医学编辑：常路）

来源：《临床药物治疗学.器官移植》
作者：陈孝 吴永佩 蔡映云 王长希 刘懿禾 徐彦贵
页码：178-180
出版：人民卫生出版社