钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂是一类新型降糖药物，由于其良好的降糖效果和心肾获益的优势，很快获得了人们的认可。但是，由于其降糖机制特殊，人们担心其会增加尿路感染（UTI）风险，美国食品和药品管理局（FDA）还曾发过相关警告。那么，SGLT-2抑制剂真的会增加UTI风险吗？2021年6月，发表在《Diabetes Obes Metab》的一项使用日本全国的医保报销数据库的目标试验模拟显示，可能并非如此。

FDA曾警告SGLT-2抑制剂或增加UTI风险 但研究结果并不一致

SGLT-2抑制剂通过选择性抑制肾脏SGLT-2转运蛋白，减少近端肾小管血糖重吸收，来降低血糖水平。SGLT-2抑制剂还能带来心血管代谢结局方面的获益，如降压、减重和减少心血管疾病。自2014年日本就将SGLT-2抑制剂用作为2型糖尿病（T2DM）的一线治疗。

由于SGLT-2抑制剂可通过促进多余血糖经尿液排出而发挥降糖作用，因此有人担心这类药物可为细菌生长提供有利条件，从而增加UTI风险。2015年，美国FDA曾警告称，SGLT-2抑制剂与严重UTI相关，并修改了药品说明书，指出这些感染为可能的不良事件。虽然针对随机对照研究（RCTs）的荟萃分析显示，SGLT-2抑制剂的UTI风险高于安慰剂，但其他荟萃分析尚未证实该相关性。

使用常规收集的诊疗数据进行的药物流行病学研究报告显示，与活性对照药相比，SGLT-2抑制剂并不与UTI风险更高相关。然而，随着时间的推移，许多糖尿病患者的治疗会发生变化（例如添加药物或停药），而既往研究或者忽略了治疗的这种变化，或者在主要分析中将其视为随机删失观测。

作为一种替代方法，Hernán等人提出了因果分析技术，基于通过分层、逆概率加权或两者均有的校正混杂因素的非随机化观察性数据，模拟假设的目标试验。目标试验模拟方法有两个步骤：（a）通过指定（假设）目标试验方案，完全阐明临床问题并清楚地定义目标效果；（b）使用观察性数据模拟目标试验。通过这种方法，如果在随访期间推断假设具有因果关系，可以使用观察性数据一致地估计明确的目标效果。目标试验模拟方法既往已经用于药物流行病学研究。

在日本，除SGLT-2抑制剂外，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制也常作为T2DM的初始治疗。

目标试验模拟方法：SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂不增加UTI风险

发表在《Diabetes Obes Metab》的该项研究，在一项使用目标试验模拟框架的基于人群的队列研究中，在糖尿病患者中评估了与双胍类相比，SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂相关的UTI风险。

使用日本全国医保报销数据库，研究人员构建了一个年龄≥40岁的糖尿病患者队列，这些患者在2014年4月～2015年3月期间接受了SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂或双胍类治疗。为了便于计算，研究人员随机抽样了100%的SGLT-2抑制剂使用者、3%的DPP-4抑制剂使用者、20%的双胍类使用者；分析降糖药物初始使用者。

研究人员使用逆概率（IPT）加权Cox比例风险模型（该模型忽略了随后的治疗变化），估计了UTI的意向治疗（ITT）风险比（HR）。使用患者性别、年龄、治疗药物、病史和住院史，计算治疗权重。研究人员还使用校正非随机治疗变化IPT和逆概率加权Cox模型，评估了符合方案（PP）的HRs。

共分析了11364例SGLT-2抑制剂初始使用者、9035例DPP-4抑制剂初始使用者和10359例双胍类初始使用者。

结果显示，与双胍类初始使用者相比，SGLT-2抑制剂初始使用者的粗HR为1.14（95%置信区间[CI] 1.05～1.24），ITT HR为0.94（95%CI 0.86～1.03），PP HR为0.90（95% CI 0.78～1.03)；DPP-4抑制剂初始使用者的粗HR为1.13（95%CI 1.04～1.23），ITT HR为0.85（95%CI 0.77～0.94），PP HR为0.83（95%CI 0.71～0.95）。

由此，作者认为，与双胍类相比，SGLT-2抑制剂或DPP-4抑制剂不会增加UTI风险。治疗变化并没有对估计效果产生实质性影响。

SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂的UTI风险不比双胍高

该项研究使用日本全国的医保报销数据库，在T2DM患者中，评估了相对于双胍，SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂的UTI风险。结果表明，即使随访期间治疗未发生变化，与双胍类药物相比，SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂也并未增加1080-天UTI风险。在各性别、年龄和用药史亚组中，这一研究发现一致。

该研究显示，DPP-4抑制剂对UTI似乎有明显的预防作用，且影响大小与之前报道的对RCT荟萃分析报告的结果相似。DPP-4抑制剂对感染性疾病有保护作用的机制，尚未阐明，这类降糖药物可能具有免疫调节作用。

亚组分析显示，在所有降糖药物组中，女性和老年患者的UTI发生率较高。这些发现与现有的糖尿病患者UTI危险因素的证据一致。

总之，该项基于日本全国性队列的研究表明，SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂UTI风险并不比双胍高，在使用时不必过于担心。

（选题审校：王楚慧 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Diabetes Obes Metab. 2021 Jun;23(6):1379-1388.
Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and the risk of urinary tract infection among diabetic patients in Japan: Target trial emulation using a nationwide administrative claims database
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33606891/