丙肝（HCV）晚期肝纤维化患者，根除病毒能降低死亡率，但根除丙肝病毒对轻度肝纤维化（FIB-4评分＜1.45）患者临床结局的影响几何，尚不清楚。2021年6月，日本学者发表在《J Viral Hepat》的一项研究，揭示了这部分人群根除丙肝病毒的获益几何，且提示50岁前清除病毒预后与普通人相似。

晚期肝纤维化根除丙肝病毒能降低死亡率 但对轻度肝纤维化患者的影响仍未知

在长期感染HCV的患者中，肝硬化和肝脏事件，如失代偿或肝细胞癌（HCC），仍然是主要的死亡原因。口服直接作用抗病毒药物（DAA）开始用于治疗HCV感染，大大增加了适合抗病毒治疗患者的数量，还实现了极高的应答率。

在晚期肝纤维化患者中，既往研究一致显示，基于干扰素（IFN）的方案或DAA根除病毒，对降低肝脏相关死亡率，包括肝脏失代偿和HCC，具有长期获益。然而，在没有晚期肝纤维化的情况下，DAA治疗对临床结局的影响，尚不清楚。需要长期随访以阐明根除病毒在轻度纤维化患者中的有效性。

准确评价HCV感染患者的肝纤维化程度，对预测HCC进展和预后具有重要意义。评估肝纤维化的金标准是肝活检。然而，肝活检受到有创性、患者接受性差、观察者内和观察者间的差异以及取样误差的限制。Sterling等人提出的FIB-4评分是一种简单、广泛接受、无创性评估肝纤维化的指标。Vallet-Pichard等人报道，FIB-4评分临界值<1.45对排除晚期纤维化的阴性预测值为90%，敏感性为70%。

最新研究：丙肝轻度肝纤维化 50岁前清除病毒预后与普通人相似

发表在《J Viral Hepat》的本研究，通过长期随访，旨在阐明轻度肝纤维化（FIB-4评分＜1.45）患者根除病毒对肝癌发生和死亡率的影响。此外，还比较了持续病毒学应答（SVR）患者与年龄和性别匹配的普通人群个体的死亡率。

纳入657名实现SVR的患者（清除组），586名未接受抗病毒治疗或未达到SVR的患者（未清除组）。

因为各组的基线特征不同，所以采用逆概率加权。使用时依变量，多变量比例风险模型用于分析与肝癌发生和死亡相关的因素。此外，还按年龄比较了清除组与一般人群的死亡率。

HCV RNA清除与肝癌发生、全因、肝相关和非肝相关死亡显著降低相关（调整风险比[95%CI，0.2653[0.1147～0.6136，p=0.0019]，0.3416[0.2157～0.5409，p＜0.0001]，0.2474[0.0802～0.8917，p=0.0381]和0.4118[0.2449～0.6925，p=0.0008]）。

清除组的死亡率显著高于年龄、性别和随访时间相匹配的普通人群（p＜0.0001）。然而，50岁前达到SVR的患者与年龄、性别和随访时间相匹配的普通人群无显著差异（p=0.1570）。

因此，轻度纤维化患者中根除HCV，可降低肝相关和非肝相关死亡率。如果在50岁之前根除HCV，预后可能与年龄和性别匹配的普通人群相似。

丙肝患者抗病毒治疗应尽早开始 以获益最大化

众所周知，根除HCV可降低全因死亡率（包括晚期纤维化患者肝相关和非肝相关死亡率）。然而，由于缺乏合适的对照（未治疗患者和未SVR的经治患者）以及年龄、性别和随访时间相匹配的一般人群信息，目前还不能很好地解释轻度纤维化患者实现SVR的实际生存获益。本研究证明，尽管存在轻度纤维化，但病毒根除与肝癌发生减少和预后改善密切相关。这些信息有助于优先分配大量的财政和医疗资源来治疗这些患者。

这项研究表明，肝相关死亡率与这些患者持续存在HCV RNA和糖尿病有关。预后与HCV清除密切相关，该研究显示，清除组的aHR约为未清除组的1/4。很明显，根除丙肝病毒对降低肝脏相关死亡率非常重要。2型糖尿病与丙肝病毒感染和非酒精性脂肪肝有关。此外，糖尿病显著增加了肝癌发展的风险，以及伴有或不伴有肝癌的全因死亡率。黄某等人报道，HCV患者发生HCC的风险增加，死亡率显著增加，提示所有HCV患者都应常规筛查DM。

值得注意的是，这项研究显示，非清除组非肝脏相关死亡率显著增加。然而，清除组和未清除组肝脏相关与非肝脏相关死亡比率没有差异。这一发现意味着，HCV根除可以降低肝脏相关和非肝脏相关死亡率。许多研究中的患者，无论抗病毒治疗状态如何，都有各种共病，包括糖尿病、高血压、血脂异常和酗酒。死亡率获益的一个可能机制是与病毒根除相关慢性炎症减少相关。慢性丙型肝炎病毒感染通过目前尚不清楚的复杂的分子途径引起肝脏炎症，包括直接的病毒作用和涉及细胞因子、氧化应激和脂肪变性的间接作用。该研究中，非清除组肝外癌发生率高于清除组。然而，HCV引起肝外癌的机制尚不清楚。

总之，轻度肝纤维化患者根除HCV可降低肝脏相关和非肝相关死亡率。如果在50岁之前根除HCV，清除组预后与年龄、性别和随访时间相匹配的普通人群相似。抗病毒治疗应尽早开始，以达到最大程度获益。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Viral Hepat. 2021 Jun 29.
Long-term outcomes of viral eradication in patients with hepatitis C virus infection and mild hepatic fibrosis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34185932/