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青少年和儿童丙肝 DAA短疗程方案可行吗?中国学者提供了答案

来源:    时间:2021年07月27日    点击数:    5星

感染丙肝病毒的孕妇,可能殃及新生儿。因此,儿童也是不可忽视的丙肝患者群体。由于儿童慢性丙肝与成人存在一定差异,治疗也不应照搬,但研究数据不多。2021年6月,中国学者发表在《Front Med (Lausanne)》的一项综合分析,比较了比较DAA短疗程(8周)与12/24周治疗青少年和儿童慢性丙型肝炎(CHC)的疗效和安全性。

儿童和青少年丙肝患者群体庞大 新药DAA短疗程疗效尚未明确

丙型肝炎由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起,2015年共有7170万人感染,占全球人口的1%,其中1320万(1150~2120万)是1~15岁儿童和青少年。但在儿童和青少年丙肝感染者中,只有176万(13%)接受了治疗,86%(151万)的治疗者接受的是直接作用抗病毒药物(DAAs)治疗。

在垂直HCV感染儿童患者中,未经治疗的情况下20%可自发清除,而其余80%会在4岁前进展为慢性感染,且通常持续到成年。低龄时早期诊断和治疗可以降低成年期慢性感染的发生率,从而减轻全球HCV负担。然而,尽管到目前为止有550万慢性HCV患者接受了治疗,但这些多为成人患者且接受的是效果较差的干扰素方案。

2017年4月,美国FDA已经批准12~17岁青少年HCV补充服用索磷布韦(SOF)以及索磷布韦联合来迪派韦(SOF+LDV)进行治疗。此外,过去2年进行的几项单臂临床试验表明,DAAs对6~12岁的儿童CHC患者非常有效。然而,这些研究大多只分析了DAAs对特定儿童患者群体的疗效,如感染HCV基因4型(GT)的患者,或经治或未经治患者。DAA短疗程(8周)治疗青少年和儿童HCV感染的疗效,至今尚未明确。

荟萃分析:青少年和儿童慢性丙肝 DAAs 8周与12周同样有效安全

发表在《Front Med (Lausanne)》的本项系统评价和荟萃分析,比较了DAA 8周vs 12/24周治疗青少年和儿童CHC的疗效和安全性。

在PubMed、Web of Science和Cochrane数据库中检索2017年1月1日~2020年8月28日的相关文献,并于2021年4月1日进一步筛选文献。使用Freeman-Tukey双重反正弦转化,采用固定/随机效应模型汇总SVR12率以及95%CIs。亚组分析用于探讨异质性的来源。

共纳入36项相关研究。12~17岁青少年,汇总SVR12和AE发生率分别为99.4%(95%CI:98.7~99.9)和34.7%(95%CI:31.9~37.6)。无患者因药物不耐受而停止治疗。

另外,治疗12周和8/24周的SVR12青少年分别为99.3%(95%CI:98.4~99.9)和100%。12岁以下儿童的汇总SVR12率、AEs和SAEs分别为98.9%(95%CI:97.3~99.8)、51.6%(95%CI:47.0~56.2)和1.1%(95%CI:0.4~2.5)。

最常见的AE为疲劳(28.4%)。治疗12周和8/24周的儿童患者SVR12分别为98.8%(95%CI:97.1~99.8)和100%。

综上所述,对于青少年和儿童CHC,DAAs通常有效,且耐受性良好。在这一年龄段的人群中,8周治疗与12/24周同样有效和安全。

相比干扰素时代 DAA是青少年和儿童HCV患者的福音

与成人患者相比,青少年和儿童感染HCV的数据存在巨大空白。尽管有几种DAAs治疗青少年丙肝有效且安全,但不清楚较短疗程8周能否达到与12周甚至24周周相似的结局。

在DAAs获批用于儿童患者前,青少年和儿童HCV感染的标准治疗,GT 2和3为pegIFN联合RBV治疗24周,SVR为89%;GT 1和4为pegIFN联合RBV治疗48周,SVR约为52%,且有明显的副作用。

与基于IFN的方案相比,DAAs不仅更有效,且副作用更少。研究者发现,接受DAAs治疗的青少年和儿童的SVR12总发生率分别为99.4%和98.9%,但AEs的发生率较高(34.7%和51.6%)。尽管如此,严重不良事件罕见(0.2%和1.1%),没有青少年因不良事件而停止治疗。多数不良事件可忍受,如头痛(22.6%)、腹痛(21.1%)和疲劳(15.5%)。此外,与青少年相比,儿童更容易出现副作用(51.6% vs 34.7%)。儿童最常见的不良反应是疲劳(28.4%),有可能是由于“药味异常”造成。因此,儿童和青少年对DAAs的耐受性相对较好。

任何药物方案,除了有效性和安全性,成本效果也是一个重要问题。有研究分析了短于12周方案治疗HCV的效果,报告的结果并不明确。最近的一项研究表明,格卡瑞韦/哌仑他韦(G/P)8周治疗未经治非肝硬化成人同样有效,该研究没有发现不同疗程对青少年或儿童疗效有明显差异。在儿童患者,对于24周疗程,多数仅出现在以RBV为基础的方案中,因为SOF+RBV也是GT 3感染者的次优方案,尤其是肝硬化患者。本研究发现,青少年对8周和12/24周疗程的耐受性都较好(31对36.1%/41.7%,P=0.918),而CHC患儿24周疗程的AE发生率高于8/12周(98.7%比57.8%/45.1%,P<0.001)。这可归因于RBV不耐受,以及治疗时间更长也会增加发生迟发性不良事件可能。疗程长短与AEs的相关性,有待进一步研究。

考虑到儿童免疫系统发育不全以及对该研究中儿童使用DAAs的时间有限,应谨慎解读该研究结果。此外,研究者仅从SVR12的角度评估DAAs的疗效,由于伦理原因一些亚组没有相应的对照。其次,SVR的分层分析显示,三个治疗周期内的异质性较大,但组间异质性无统计学意义。最后,只分析了FDA批准的DAAs。因此,必须在儿童中持续监测新型DAAs的治疗效果。

总之,在青少年和儿童慢性丙型肝炎患者中,DAAs总体有效且耐受性良好,8周疗程与12/24周疗程同样有效。

(选题审校:吴紫阳 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

参考资料:
Front Med (Lausanne). 2021 Jun 8;8:608760.
High SVR12 With 8-Week Course of Direct-Acting Antivirals in Adolescents and Children With Chronic Hepatitis C: A Comprehensive Analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34169081/

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