多药耐药或利福平耐药结核病，无论是否同时存在异烟肼耐药性，都是日益严重的公共卫生威胁，2018年共发生484000余起事件。2021年7月，美国、南非和秘鲁学者发表在《Lancet Infect Dis》的一项2期、开放性、随机对照试验，探究了贝达奎林、德拉曼尼或二者联用在利福平耐药结核病患者中的QT影响。

背景：贝达喹啉和德拉曼尼都是40年来注册用于结核病治疗的第一批新型药物。每个都能延长QTc间期，最大效果发生在初始药物后的当周。当同时给药时，这些药物的心脏安全性和微生物活性尚未很好确定。本研究旨在描述服用多药背景治疗的多药耐药或利福平耐药结核病患者在超过6个月的多药治疗期间，贝达喹啉、德拉曼尼或二者联用对纵向QTc间期的影响。

方法：ACTG A5343是一项2期、开放性、随机对照试验，患者为接受多药背景治疗的多药耐药或利福平耐药结核病患者。通过集中计算机生成的随机化方法，按照排列块的方式，将患者按照1:1:1的比例随机分配至贝达喹啉、德拉曼尼或二者联用治疗24周的组中。参与者来自于开普敦TASK和伍斯特结核病疫苗倡议和秘鲁玛利亚辅助医院。排除了QTc高于450ms的个体。HIV阳性参与者接受基于多替拉韦的抗逆转录病毒治疗。不允许使用氯法齐明，用左氧氟沙星替代莫西沙星。每两周进行一次ECG一式三份和痰培养。主要终点为平均QTc自基线（平均8~24周）的变化；8~24周时累积培养转化为探索性终点。分析纳入了初始研究结核病治疗的所有参与者（改良意愿治疗人群）。

结果：2016年8月26日~2018年7月13日，筛查了174名患者，纳入了其中的84人（每治疗组28人，31人HIV感染）。2名参与者未初始研究治疗（德拉蒙德组1人撤回知情同意，贝达喹啉+德拉蒙德组1人不满足入组标准）。QTc自基线的平均变化分别为12.3ms（95% CI，7.8~16.7；贝达喹啉组）、8.6ms（4.0~13.1；德拉蒙德组）、20.7ms（16.1~25.3；贝达喹啉+德拉蒙德组）。研究治疗期间未发生3或4级不良QTc延长事件和死亡。8周时累积培养转化率分别为21/24（88%）（71~97；贝达喹啉组）、20/24（83%）（65~95；德拉蒙德组）、19/20（95%）（79~100；贝达喹啉+德拉蒙德组），24周时分别为92%（77~99；贝达喹啉组）、91%（76~99；德拉蒙德组）、95%（79~100；贝达喹啉+德拉蒙德组）。

结论：贝达喹啉+德拉蒙德对QTc间期具有适度的影响，不超过累加效应，初始微生物学数据令人鼓舞。该研究提供了支持性证据表明，基线QTc正常的多药耐药或利福平耐药结核病患者可同时使用这些药物。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Infect Dis. 2021 Jul;21(7):975-983
QT effects of bedaquiline, delamanid, or both in patients with rifampicin-resistant tuberculosis: a phase 2, open-label, randomised, controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33587897/