慢性移植物抗宿主病（GVHD）是异基因干细胞移植的一种常见严重并发症，如果糖皮质激素一线治疗失败，有效的二线选择不多，很多器官移植因此败北。

2021年7月，德国、意大利、以色列等国学者发表在《N Engl J Med》的一项研究，探究了芦可替尼治疗糖皮质激素难治性GVHD的疗效。

异基因干细胞移植慢性GVHD发生率高 其中一半糖皮质激素终失效

慢性GVHD是异基因干细胞移植的主要并发症，30%～70%移植受者会发生，也是并发症和非复发相关的主要死因。慢性GVHD患者的身体、社会、心理和总体生活质量都会受损，且随着疾病日趋严重而日益恶化。

慢性GVHD的标准一线治疗包括全身糖皮质激素，然而，约50%的患者会演变成糖皮质激素难治性或糖皮质激素依赖性疾病，大大增加了不良结局的风险。慢性GVHD的二线治疗，各治疗机构间差异巨大。尽管指南提供了几种治疗选择，包括体外光分离置换法和霉酚酸酯，但还是建议将这些患者纳入临床试验。

目前，依鲁替尼是慢性GVHD唯一获批（美国和加拿大）的二线疗法，其获批是基于1b-2期、开放性、单组试验（42名患者）。该试验显示，最佳总体应答率67%和症状缓解。然而，由于没有来自大规模随机研究的数据，尚未确定标准二线治疗。

在回顾性调查中，芦可替尼（Janus激酶[JAK1-JAK2]抑制剂）对糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD患者显示出潜在疗效。然而，缺乏3期随机研究的可靠数据。

3期随机试验：芦可替尼二线治疗慢性GVHD应答率较常见二线治疗翻倍

发表在《N Engl J Med》的此项3期、开放性、随机试验，在≥12岁的中度或重度糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD患者中，评估了芦可替尼（10mg，每日2次）vs对照疗法（研究者从现有的10种常用最佳治疗方案中选择）的有效性和安全性。

主要终点为第24周时的总缓解（完全或部分缓解）率；关键次要终点为第24周时的无器官衰竭生存期和改良Lee症状量表评分。

共329例患者接受了随机分组，165例患者被分配接受芦可替尼，164例患者被分配接受对照疗法。

第24周时，芦可替尼组的总应答率高于对照组（49.7% vs. 25.6%；比值比，2.99；P＜0.001）。芦可替尼组的中位无器官衰竭生存期超过对照组（＞18.6个月vs. 5.7个月；风险比，0.37；P＜0.001），症状缓解率高于对照组（24.2% vs. 11.0%；比值比，2.62；P=0.001）。

截至第24周，最常见（发生率≥10%）的3级或更高级别不良事件包括血小板减少（芦可替尼组15.2%，对照组10.1%）和贫血（分别为12.7%和7.6%）。两组的巨细胞病毒感染和再激活发生率相似。

因此，在糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD患者中，芦可替尼可显著提高总缓解率、无器官衰竭生存期和症状缓解率。芦可替尼治疗的血小板减少和贫血发生率较高。

肺和肝的应答率很低 但总体应答仍有利

REACH3是一项3期随机试验，显示芦可替尼在治疗糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD方面优于常见二线治疗选择，包括依鲁替尼和体外光分离置换法。在第24周，无论累及的器官如何，芦可替尼的总体应答率高于对照疗法（49.7% vs. 25.6%），最佳总体应答率更高（76.4 vs. 60.4%），应答持续时间更长，无器官衰竭生存期更长。

针对单个器官的分析结果显示，在大多数器官中芦可替尼的应答率高于对照疗法。两个治疗组肺和肝的应答率都很低，这突出了当这些器官受到影响时，治疗困难较大。然而，根据器官受累情况对总体缓解进行亚组分析表明，在接受芦可替尼治疗的患者中，难治器官的慢性GVHD并不妨碍其他器官慢性GVHD缓解，因此总体应答是有利的。

此外，改良Lee症状量表显示，芦可替尼组患者症状减轻程度大于对照治疗组患者。6个月时，根据NIH标准和改良Lee症状量表评分的改善来衡量，实现完全应答或部分应答与生存率更佳相关。早期数据未表明治疗组之间生存率有差异。需要更长的随访来评估芦可替尼对生存率的影响。

总之，该研究表明，在糖皮质激素应答不足的中度或重度慢性GVHD患者中，芦可替尼优于对照，总体应答率更高、无器官衰竭生存期更长和症状缓解程度更大。与对照组患者相比，芦可替尼组患者3级或更严重血小板减少和贫血发生率更高，没有观察到新的安全性线索。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
N Engl J Med. 2021 Jul 15;385(3):228-238.
Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34260836/