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肿瘤

晚期食管鳞癌同步放化疗 多西他赛/奈达铂每周2次最大耐受剂量初步揭示

来源:    时间:2021年08月17日    点击数:    5星

不能手术的局部晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)的标准治疗是同步放化疗(CCRT)。但CCRT的具体方案一直在迭代。多西他赛因有放疗增敏效果而受到关注。近来有研究提示,频繁给药多西他赛或能进一步增加其放射增敏效果。为此,2021年2月,发表在《Radiother Oncol》的一项I期研究,在不能手术的ESCC患者中,考察了同步放化疗时每周2次多西他赛和奈达铂作为放射增敏剂的最大耐受剂量(MTD)。

晚期ESCC标准治疗CCRT不断优化 多西他赛放射增敏效应多次给药或增强

食管癌是全球第9大最常见恶性肿瘤,死亡率排名第6。在东亚,食管癌最常报告的组织学类型是ESCC。多数患者初诊时即已是疾病晚期,失去了治愈性手术的机会。

基于放射治疗肿瘤组(RTOG)85-01研究,不能手术的局部晚期疾病患者的标准治疗为CCRT。放疗(50 Gy,分25次进行)同步顺铂+氟尿嘧啶后,5年总生存率(OS)为26%,2年局部复发率为45%。只有68%的参与者完成了预定的化疗。约10%的人发生危及生命的治疗相关毒性。2%死于多学科治疗。

近30年内,不少改良方案被研究以提高疗效和安全性。在20%~31%的食管癌中多西他赛单药有活性。奈达铂单药或与多西他赛联用,在不能手术的ESCC的CCRT中,显示出令人满意的临床结果。每周紫杉烷和顺铂/奈达铂是当前一种可耐受的化疗选择。在一项II期研究中,每周多西他赛20mg/m2和顺铂25mg/m2与总剂量54 Gy(分27次进行)的放疗结合治疗后,22.9%的患者发生3~4级食管炎,气管-食管瘘发病率为5.7%,中位OS为26.9个月,中位无进展生存期(PFS)为13.5个月。

通过将细胞阻滞在细胞周期中放射敏感性最强的阶段,即G2/M期,并介导抗放射低氧肿瘤细胞的复氧,多西他赛具有放射增敏剂的作用。这种协同效应在多西他赛无毒性浓度时就可观察到,甚至仅需1 nM。每周给药多西他赛20mg/m2,72小时后多西他赛的中位血药水平为3 nM,表明其放射增敏效果甚至可能持续一周。从理论上讲,每周2次给药低剂量多西他赛可减少血药浓度波动,而不会减弱放射增敏效果。此外,临床前研究表明,最大放射比率发生在多西他赛暴露后6~72小时,表明多西他赛给药时机至关重要。

体外研究和体内数据已经证明,频繁给药多西他赛有增强放射增敏效果的潜力,这促使一些临床研究考察多西他赛每周给药2次或每日给药是否能增强放射增敏效果。一项剂量升级研究,评估了每周2次给药多西他赛同步放疗对于胸部癌症患者的可行性。多西他赛的MTD为15mg/m2,并且剂量限制性毒性(DLT)是食管炎和虚弱。Lau等人报告了一项II期研究,给药方案为每周2次紫杉醇+每周1次卡铂+放疗,显示了有希望的结局和良好的耐受性。建议使用每日紫杉醇10mg/m2或6mg/m2+分次进行总剂量68 Gy的放疗,表明放射增敏有效。

I期研究:晚期食管鳞癌CCRT 每周2次多西他赛和奈达铂MTD为5mg/m2

发表在《Radiother Oncol》的该项I期研究,旨在确定对不能手术的ESCC患者,CCRT每周2次给药多西他赛和奈达铂作为放射增敏剂时的MTD。

CCRT方案包括基于传统3 + 3剂量递增策略的每周2次多西他赛(5mg/m2、10mg/m2或15mg/m2)和奈达铂(5mg/m2、10mg/m2或15mg/m2)+放疗(64 Gy,分32次进行)。主要目标是确定同步化疗的MTD和DLTs。考察了放疗野内客观应答率(ORR)。

招募15名患者并纳入分析。在剂量水平3(15mg/m2)时,所有3名患者(3/3)超过1周观察到涉及持续性3级食管炎的DLT;2名患者(2/6)在剂量水平2(10mg/m2)时,食管瘘和持续性3级食管炎超过1周,发生DLTs;1名患者(1/6)在剂量水平1(5mg/m2)时,由于3级肝酶增加表现出DLT,表明MTD为5mg/m2

在所有患者和接受MTD的人中,放疗野内ORR均为100%。剂量水平1、2和3的1年局部区域无复发生存率分别为83.3%、83.3%和66.7%。

由此,作者认为,在根治性CCRT治疗的手术不可切除ESCC患者中,每周2次多西他赛和奈达铂方案的MTD为5mg/m2。低剂量多西他赛和奈达铂联合使用,对放疗野内疾病控制显示出良好的放射增敏效果,耐受性良好。

应进一步开展II期研究评估疗效和毒性

关于每周2次多西他赛和奈达铂同步放疗的放射增敏效果,15名患者中有11名局部区域控制完全应答,实现了100%的总ORR。此外,73.3%的患者(11/15)完成CCRT后,肿瘤体积100%减少,预处理水平范围为34.8~259.9ml。野内辐射效应增强潜力良好,与用其他CCRT方案治疗人群相当。

该研究报告的最常见的DLT是食管炎。严重食管炎影响计划治疗的完成和持续性。

该研究表明,局部肿瘤反应令人满意,多西紫杉醇/奈达铂的MTD(5 mg/m2,每周两次)比全身化疗给药的剂量要低得多。其原因可能是分次放疗联合低剂量多西紫杉醇和奈达铂能够阻止ESCC细胞的克隆存活,并诱导对细胞增殖的抑制作用。

总之,对于不可手术切除的ESCC患者,每周2次多西他赛和奈达铂同步根治性放疗时,MTD为5mg/m2。在这一剂量水平下,未报告3~4级的食管炎。低剂量多西他赛和奈达铂联用,对放疗野内疾病控制显示出良好放射增敏效果,耐受性良好。应在II期研究中进一步评估该方案的效果和毒性。


(选题审校:田盼辉 编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

参考资料:
Radiother Oncol. 2021 Feb;155:105-112.
Docetaxel and nedaplatin twice a week with concurrent definitive radiotherapy in inoperable esophageal squamous cell carcinoma: A phase I trial (GASTO-1021)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33144248/

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