阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，至今尚无特效药，药物仅能缓解症状。2021年7月，发表在《Lancet Neurol》的一项3期多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，调查了吡格列酮延迟阿尔茨海默病风险人群认知障碍的安全性和有效性。

背景：识别有认知障碍风险的人群对于改善阿尔茨海默病二级预防试验的招募至关重要。本研究的目的是测试和鉴定一种生物标志物风险分配算法（BRAA），以确定在5年内有可能因阿尔茨海默病而发生轻度认知损害的受试者，并评估低剂量吡格列酮延缓这些高风险受试者发生轻度认知损害的安全性和有效性。

方法：在这项3期多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中，从澳大利亚、德国、瑞士、英国和美国的57家学术附属和私人研究诊所招募65～83岁认知健康的社区生活受试者。使用BRAA，将受试者分为高风险组和低风险组。高风险受试者被随机（1:1）分配至口服缓释吡格列酮（0.8 mg/天）或安慰剂，所有低风险受试者使用安慰剂。研究调查人员、现场工作人员、赞助人员和研究受试者均对基因型、风险分配和治疗分配设盲。计划的研究持续时间是指在高风险白人受试者（对其进行了告知BRAA发展情况的基因分析的人群）中累积202次阿尔茨海默病引起的轻度认知损害事件的时间。主要终点是给予安慰剂的高风险和低风险受试者之间的事件时间比较（BRAA目标），以及给予吡格列酮或安慰剂的高风险受试者之间的事件时间比较（疗效目标）。主要分析包括所有随机分配、至少使用1剂研究药物、至少进行1次有效基线后随访的受试者，显著性设置为p=0.01。安全性分析包括所有随机分配、至少使用1剂研究药物的受试者。当大约33%的预期事件发生在高风险、白人、非西班牙裔或拉丁裔人群时，计划进行疗效无效性分析。本试验已在ClinicalTrials.gov（NCT01931566）注册。

结果：2013年8月28日至2015年12月21日，招募了3494例受试者（3061例高风险受试者和433例低风险受试者）。在这些受试者中，1545例被随机分配至吡格列酮组，1516例被分配至安慰剂组。1104例受试者停止治疗（464例分配至吡格列酮组，501例分配至安慰剂高风险组，139例分配至安慰剂低风险组）。3399例参与者至少使用1剂研究药物或安慰剂，并且至少进行了1次基线后随访，并被纳入疗效分析。3465例参与者被纳入安全性分析（1531例被分配至吡格列酮组，1507例被分配至安慰剂高风险组，427例被分配至安慰剂低风险组）。在完整的分析数据集中，1406例使用安慰剂的高风险受试者中有46例（3.3%）患有阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍，而402例使用安慰剂的低风险受试者中有4例（1.0%）患有阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍（HR3.26，99% CI 0.85～12.45；p=0.023）。1430例使用吡格列酮的高风险受试者中有39例（2.7%）有轻度认知损害，而1406例使用安慰剂的高风险受试者中有46例（3.3%）有轻度认知损害（HR 0.80，99% CI 0.45～1.40；p=0.307）。在安全性分析集中，1531例使用吡格列酮的高风险受试者中有7例（0.5%）死亡，而1507例使用安慰剂的高风险受试者中有21例（1.4%）死亡。两组之间在不良事件方面没有其他显著差异。在未能达到有效阈值后，该研究于2018年1月终止。

阐释：吡格列酮并未延迟轻度认知障碍的发作。生物标记算法显示，与低风险安慰剂组相比，高风险安慰剂组的事件增加了3倍，但未达到预先规定的显著性阈值。由于没有按计划完成这项研究，因此只能将结果视为探索性的。这项研究的开展可能对阿尔茨海默病预防研究的未来临床开发策略有用。

（选题审校：徐晓涵 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Neurol. 2021 Jul;20(7):537-547
Safety and efficacy of pioglitazone for the delay of cognitive impairment in people at risk of Alzheimer's disease (TOMMORROW): a prognostic biomarker study and a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34146512/