脓毒症是ICU重症病人的主要致死因素之一，但是可供选择的治疗方案十分有限。临床上，对于促炎症反应阶段的一些治疗方式已宣告失败。越来越多的证据表明，脓毒症的主要病理生理学改变是免疫抑制，经常导致继发的细菌、病毒或者真菌感染[1]。目前从脓毒症动物模型和脓毒症病人的研究表明，胸腺肽α1、细胞因子（IL-7）和共抑制分子的拮抗剂[抗PD-1（programmed death-1，程序性死亡因子1）可能会在治疗脓毒症中发挥作用[2]。

一、脓毒症免疫治疗现状 详述3类有前途药物

1.IL-7在治疗脓毒症方面具有巨大潜能：IL-7是一个多能细胞因子，主要由基质细胞产生，可以促进T细胞分化、稳定和维持。严重联合免疫缺陷（SCID，severe combined immune deficiency）的病人缺乏T细胞，就是由于IL-7信号通路变异所致[3]。IL-7不仅在淋巴细胞减少症中诱导T细胞稳定的繁殖，而且拥有抗凋亡的特性[4]。IL-7通过调节促凋亡和抗凋亡BCL-2家族成员的表达，来阻止脓毒症诱导凋亡的CD4+和CD8+T细胞的耗尽[5，6]。在脓毒症小鼠动物模型中，IL-7的治疗导致抗凋亡蛋白的上调和促凋亡蛋白的下调，阻止凋亡诱导的T细胞耗竭，上调CD8+T淋巴细胞CD28的表达。对于T细胞不断消耗的脓毒症病人来说，这些发现十分必要。关于IL-7的临床试验十分值得期待：在一项纳入免疫力缺乏的艾滋病患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中发现，重组IL-7可以改善患者CD4+T淋巴细胞的数目，并增加T细胞受体的多样性[7]。对于细胞免疫功能同样受损的脓毒症患者来说，IL-7可能也是一个有前途的治疗药物。

2.共抑制分子的拮抗剂可用于治疗脓毒症：某些共抑制分子被认为具有激活由T细胞受体介导的负性调节并释放涉及适应性免疫应答细胞因子的作用，其中研究最多的是PD-1及其配体（PD-L1）。PD-1表达于T/B淋巴细胞、骨髓细胞和树突状细胞，而PD-L1表达于上皮细胞、内皮细胞和抗原提呈细胞。PD-1/PD-L1结合通常会引起PD-1内部的ITIM或ITSM区域的酪氨酸磷酸化，导致如SHP-1/SHP-2的磷酸酶募集和T细胞的抑制信号及负调节它们的激活。在肿瘤的临床试验中，抗PD-1和抗PD-L1治疗取得重大成功[8]。因此，它们被提出可能在脓毒症病人也有同样有益的效应，因为两种疾病状态都显示出了免疫抑制。脓毒症中，因为广泛的淋巴细胞凋亡，免疫抑制以免疫细胞作用降低的形式呈现。PD-1及其配体和其他共抑制细胞表面家族成员已被用作“T细胞无能”和创伤或重症病人的免疫细胞作用降低的标志物。已经有报道，PD-1和PD-L1的数目在脓毒症休克和创伤病人的单核细胞核T淋巴细胞上的表达增加[9]。在脓毒症的动物模型中，PD-1缺陷的动物不受脓毒症诱发的杀伤力的影响。这些动物还表现出细菌负荷减少和当暴露于感染原中抗微生物及抗炎症反应能力增强[10]。另一项研究使用了PD-L1阻断抗体，小鼠生存率改善和凋亡的淋巴细胞减少[11]，使用抗PD-1和抗PD-L1治疗的动物最初暴露于感染原也可以改善二次感染后的生存率。最新的一项脓毒症动物研究发现，PD-1抗体可以促进淋巴细胞增殖，干扰素γ的释放，从而改善脓毒症小鼠的细胞免疫功能。这再次表明，共抑制细胞表面分子不仅可以作为免疫抑制的潜在指示剂，而且可以作为治疗药物。

3.胸腺肽α1可能改善脓毒症预后：胸腺肽α1（Tα1）是一种天然的胸腺肽，由Goldstein等人于1972年首次发现并对其特征进行了描述。在全球，Tα1被用于治疗与免疫紊乱有关的疾病，包括乙肝病毒感染、某些癌症，以及作为疫苗强化剂。Tα1是天然免疫系统和获得性免疫系统的内源性调节因子[12]，主要增强T细胞功能，此外通过不同Toll样受体（TLRs）作用于不同的树突状细胞（DC）亚群，及MyD88依赖性信号传导通路，从而在平衡促炎和抗炎细胞因子的过程中发挥独特的作用。Tα1可以增加IL-12、IL-2、IFN-α和IFN-γ的释放而具有抗菌作用，并且还能增加IL-10分泌和调节性T细胞比例（Tregs）来控制炎症反应[13]。因此，理论上讲，Tα1可能是治疗重症脓毒症的一种适合的免疫调节因子，它在免疫功能中具有显著的多效性。

在国内，探讨Tα1在脓毒症患者中的应用已持续了多年，与对照组相比，Tα1可以显著降低病死率达13%以上。考虑到这些研究样本量小或合并使用了多于一种药物进行干预治疗，我们于2008年5月12日至2010年12月22日开展了一项多中心随机对照研究，探讨Tα1治疗脓毒症的有效性和安全性[14]。共361名患者，被分配至对照组（n=180）或Tα1组（n=181）Tα1组和对照组在28天内的全因死亡率分别是26.0%和35.0%，具有显著性差异（非分层分析，P=0.062；对数秩检验，P=0.049）；与对照组相比，Tα1组患者的mHLA-DR获得比对照组更好的改善。结果提示，Tα1与传统药物联合应用可能有效地改善重症脓毒症人群的临床结局。最近的一篇纳入19项随机对照临床研究的荟萃分析也提示，Tα1可以改善脓毒症患者的预后[15]。但目前关于Tα1的研究总体样本量较少，仍需进一步大样本量的研究。

二、脓毒症免疫治疗仍有2大问题需解决 未来前景广阔

由于脓毒症免疫机制的复杂性和患者的异质性，现在的免疫调理治疗仍有潜在的问题：大多数试验设计的目的是为了降低总体死亡率，包括脓毒症导致的死亡率和潜在疾病导致的死亡率，而辅助免疫治疗将只会影响到脓毒症诱导的器官衰竭和死亡，因此，需要大规模的研究人群才能发现治疗的有效性。其次，对符合纳入标准的患者给予治疗药物或安慰剂，而忽视患者的基础免疫状态。基于免疫监测指标来筛选患者，并限制仅有免疫抑制的患者参加研究，免疫调理治疗脓毒症才可能有效。目前，全球正在进行两项多中心的脓毒症免疫调理治疗：①PD-L1抗体治疗脓毒症的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02576457），在临床上明确PD-L1抗体是否可以治疗脓毒症；②Tα1治疗脓毒症的Ⅲ期临床研究（NCT02867267），这项纳入1106名脓毒症患者的大样本多中心研究，入组的主要是免疫力相对低下的60岁以上患者，我们希望通过这项大样本临床研究进一步验证此前的研究发现。

总之，免疫治疗为脓毒症的治疗带来了新希望，随着科学家和临床医生不断深入研究脓毒症的免疫机制，进而更深刻的理解脓毒症怎样调节宿主免疫反应，新的免疫调节药物也在实验和临床中不断涌现，脓毒症的免疫治疗也必然拥有更广阔的前景。设计精良，更有针对性的免疫调理的临床研究也许会改变疾病的预后。

参考文献

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管向东教授

中山大学附属第一医院重症医学科教授、主任医师。

社会兼职：中华医学会重症医学分会主任委员、广东省卫计委ICU医疗质量控制中心主任、国家卫计委重症医学医疗质量控制评价中心副主任、广东省健康管理学会重症医学分会主任委员等。现任《Critical Care Medicine》中文版执行主编，并任《Annals of Surgery》中文版、《中华内科杂志》、《中国危重病与急救医学杂志》、《中国实用外科杂志》、《中华胰腺病杂志》等十余国家级杂志编委。

医疗服务：任正高职务以来，指导与参加了数以千计重症患者成功的抢救治疗工作；多次主持、参加并圆满完成国家高级领导和广东省领导的重症保健任务。每年在ICU病房工作48周以上;每周主持科内查房两次以上及疑难病例会诊讨论两次，每年参加三甲医院间疑难/危重病例重大会诊50次以上，院内疑难/危重病例会诊50次以上。从事重症医学一线临床工作30余年，擅长于外科（创伤）重症病人的重症评估、脏器功能与生命支持管理、感染控制、血流动力学与氧代谢监测、营养治疗，以及重症胰腺炎、肝移植重症管理（一千余例次经验）等。带领我院ICU团队，自九十年代初始，从无到有，从小到大，从弱到强，填补了一系列中山（医科）大学系统重症监测与救治空白，确立了我校重症专业华南地区领头羊的地位。开展与应用系列重症救治先进技术（包括PICCO、唯截流监测技术、CRRT技术、重症气道管理、深静脉动脉穿刺、肺动脉漂浮导管技术、纤支镜检查与治疗等）；临床新技术、新项目开展与应用包括：①经皮氧/二氧化碳分压监；②食道超声评估重症患者心脏功能与容量反应性；③ECMO（体外膜肺氧合）；④电子导航空肠营养管置入；⑤ICG-PPD评估重症患者肝功能。特别是电子导航空肠营养管植入技术、ICG-PPD评估重症肝功能、血流动力学与氧代谢管理、重症胰腺炎以及肝移植管理的新技术、新理论应用走在国内前列。

根据本人重症医学临床各领域丰富的前沿临床技术能力与管理经验，中华医学会重症医学分会委托本人作为撰写组长，于2006年制定了中国第一个《中国ICU建设与管理指南》，被卫生部采纳推广为《中国重症医学科建设与管理指南》-卫办医政发〔2009〕23号（卫生部）；并受中华医学会重症分会委托作为撰写组长，执笔《低血容量休克复苏指南（2007年）》。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：管向东教授，中山大学附属第一医院重症医学科主任医师；吴健锋
编辑：环球医学资讯常路