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他莫昔芬疗效欠佳因药物代谢不良?最新研究提示可能是冤案

来源:环球医学编写    时间:2021年10月11日    点击数:    5星

乳腺癌已成为本世纪的最大流行病之一,他莫昔芬辅助治疗是常用治疗。然而,部分围绝经期/绝经后女性低剂量他莫昔芬疗效欠佳,有学者猜测或因CYP2D6代谢不良。2021年3月,发表在《NPJ Breast Cancer》的一项研究,则否定了这一猜测。

围绝经期/绝经后女性低剂量他莫昔芬疗效欠佳 或因CYP2D6代谢不良

他莫昔芬是乳腺癌高危女性(包括有浸润前疾病的女性)的标准治疗,但其毒性,特别是更年期症状、以及子宫内膜癌和静脉血栓栓塞等罕见严重不良事件,在很大程度上限制了其在临床实践中的应用。

研究人员在激素敏感或未知的乳腺上皮内瘤变女性中进行了一项III期降阶试验,随机分配这些女性至低剂量他莫昔芬(5 mg/日)组或安慰剂组,共治疗3年。中位随访5.1年(中位数[IQR],3.9~6.3)后,低剂量他莫昔芬显著减少复发52%,减少对侧乳腺事件75%。除他莫昔芬组每日少于一次的潮热外,包括子宫内膜癌和静脉血栓栓塞事件的严重不良事件,以及患者报告的结局,两组间没有差异。因此,他莫昔芬为乳腺上皮内瘤变患者的管理提供了新的治疗选择。

一项二次分析显示,在围绝经期/绝经后女性中,这种效果并没有显著更好。一些对他莫昔芬20mg/日的回顾性研究显示,辅助治疗时,CYP2D6代谢不良或最强效代谢物Endoxifen低于9~16 nM与复发风险更高相关,但在NSABP P1和P2他莫西芬预防研究中,未显示其与CYP2D6有相关性。

最新研究:低剂量他莫昔芬失效 并非因药物代谢不良

发表在《NPJ Breast Cancer》的该项研究,评估了CYP2D6基因型并测量了他莫西芬代谢物,以确定它们与以下事项的相关性:(1)更年期症状,(2)与乳腺癌复发相关的药物雌激素性肝介导生物标志物,包括IGF-I、SHBG和C反应蛋白(CRP),(3)复发风险。

结果显示,Endoxifen浓度与CYP2D6代谢状态呈线性相关(P<0.001)。

1年时和3年时,Endoxifen中位水平分别为8.4(5.2~11.3))和8.8(5.8~11.5),分别只有42%和47%的受试者达到9 nM。使用阈值16 nM时,只有6%和10%的受试者达到这一水平。

Endoxifen中位水平与药片数相关(持药率<80%、80~99.9%、100%分别为4.3、7.4和9.0 nM,P-趋势=0.001)。

1年时,7例复发患者Endoxifen的中位水平为7.5(5.1~10.2),156例未复发患者为8.4(5.3~11.4)(Wilcoxon秩和检验P=0.6);在Endoxifen<8.4 nM(中值)的女性中观察到4次事件,而在8.4 nM的女性中观察到3次事件(log-rank P=0.74)。

代谢产物水平与绝经期症状(如潮热或阴道干涩/分泌物)没有相关性,CYP2D6状态与生物标志物变化也没有相关性。

对于围绝经期/后绝经女性,1年时,他莫西芬、Endoxifen和4OH-他莫西芬水平与IGF-I水平显著下降相关,而绝经前女性没有显著变化(绝经P-交互作用=0.04、0.20和0.14)。在围绝经期/绝经后女性中,只有他莫西芬水平与SHBG增加正相关(绝经P交互作用=0.04)。

他莫昔芬、Endoxifen和4OH-他莫西芬与CRP显著降低相关。值得注意的是,与CRP未升高女性相比,3年后CRP升高与复发风险增加相关(HR=4.37,95% CI,1.14~16.73,P=0.03)。

综上所述,尽管疗效较好,但大多数服用他莫西芬5 mg/日的受试者Endoxifen低于9 Nm,且与复发无关,提示他莫昔芬失效的原因并非药物代谢不良。

药物代谢不良 他莫西芬仍有效的可能原因

该研究表明,他莫昔芬5 mg/日可以调节三种肝脏介导的药物雌激素性生物标志物,这些生物标志物与复发风险增加相关,并且可能至少部分解释了围绝经期/绝经后女性中观察到的低剂量他莫昔芬的强大抗肿瘤作用。

首先,在围绝经期/绝经后的女性中,他莫昔芬和内源性Endoxifen浓度每增加一个标准差,IGF-I就降低0.18和0.20个标准差。虽然他莫昔芬的抗肿瘤作用主要归因于内源性Endoxifen与ER非常高的亲和力,但鉴于IGF-I水平与乳腺癌风险或复发的相关性,他莫昔芬的肝脏介导作用也可能有助于药物疗效。

其次,在围绝经期/绝经后女性中,SHBG随着他莫昔芬水平的增加而增加。值得注意的是,在前瞻性研究的大型荟萃分析中,SHBG水平高与乳腺癌风险呈负相关。

第三,研究人员之前进行的另外一项研究表明,给予低剂量他莫昔芬时,SHBG增加与围绝经期女性复发风险降低相关。

第四,他莫昔芬及其最活跃的代谢物显著降低了CRP水平,这一雌激素效应可能有助于增加低剂量他莫昔芬的疗效,因为此前的研究显示,CRP增加与复发相关。

总之,该研究表明,服用他莫西芬5 mg/日的受试者,大多数Endoxifen低于9 Nm,不能预测复发。围绝经期/绝经后女性,他莫西芬及其代谢物与IGF-I、CRP和SHBG水平良好调节相关。这些肝介导的雌激素效应可能有助于低剂量他莫昔芬达到临床疗效。

 

(选题审校:徐晓涵 编辑:余霞霞)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

 

参考资料:
NPJ Breast Cancer. 2021 Mar 25;7(1):34.
Association of CYP2D6 genotype and tamoxifen metabolites with breast cancer recurrence in a low-dose trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33767162/
 

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