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HER2阳性乳腺癌:精准打击癌细胞的抗体偶联药物 研发现状和未来

来源:    时间:2021年10月22日    点击数:    5星

抗HER2药物的研发,是转移性乳腺癌管理最有意义的进步之一,显著改善了生存结局。尽管抗HER2单抗体具有疗效,但仍需要同步化疗以最大化治疗应答。

抗体偶联药物(ADCs)将抗原特异性抗体与有效的药物连接在一起,抗体作为载体,将药物靶向运输到目标细胞中,可提高疗效。2021年8月,发表在《Breast Cancer Res》的一篇综述,结合现状和未来药物开发的前景,总结了已获批和正处于研究阶段的抗HER2 ADCs的主要分子、临床和安全特征。

2种已获批HER2阳性乳腺癌ADC

两种抗HER2 ADCs已获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的不同适应症。

Ado-trastuzumab emtansine(T-DM1)是首个靶向HER2 ADC,最初于2013年获批用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的转移性乳腺癌患者,2019年扩大了适应症范围,即对紫杉类和曲妥珠单抗新辅助治疗后病灶残留高危患者的辅助治疗。

T-DM1毒性可控,不良事件包括胃肠道毒性、神经病变以及左心室射血分数(LVEF)下降,严重程度多数为1/2级。临床研究和真实世界中报告的最常见高等级毒性,包括血小板减少、肝酶增加,包括肝衰竭风险。

2020年,trastuzumab deruxtecan(T-DXd)是第二个获批的ADC,用于接受至少2线抗HER2治疗的转移性肿瘤患者。T-Dxd相关最常见毒性包括恶心和骨髓抑制,主要为1/2级;然而,也存在肺毒性的重大风险,广泛定义为间质性肺病(ILD),严重程度不等。

这两种药物成功改变了HER2阳性乳腺癌的治疗方式,并为ADC研发领域重新注入活力。

临床开发中的ADC 或开辟新的临床应用范围

目前,许多下一代HER2靶向ADCs正在临床研究中。这些新型药物采用不同的载体和连接技术进行设计,以进一步提高有效性和耐受性。主要包括以下几种:

1、Trastuzumab duocarmazine(SYD985):一种HER2 ADC,由曲妥珠单抗主链与可剪切连接物以及杜卡霉素作为载体偶联而成。

2、A166:曲妥珠单抗与载体duostatin-5(一种auristatin衍生物)偶联。

3、XMT-1522:一种抗HER2 ADC,包括HT-19(一种人源IgG1抗HER2 mAB),其与HER2结构域IV结合,形成不同于曲妥珠单抗结合位点的表位,载体为auristatin衍生物(AF-HPA)。

4、RC48-ADC:一种新型抗HER2 ADC,包括hertuzumab(一种新型抗HER2单抗),其通过可切割连接物与单甲基auristatin E(MMAE)共轭偶联。

5、ALT-P7:一种新型抗HER2 ADC,曲妥珠单抗变体与单甲基auristatin E(MMAE)分子偶联组成。

6、ARX788:一种位点特异性ADC,由抗HER2抗体,用独特的非天然氨基酸结合技术和不可切割连接物,与高效微管蛋白抑制剂AS269连接而成。

7、PF-06804103:一种包括3个组成部分的ADC,即曲妥珠单抗衍生抗体、AUR-06380101(一种新型强效auristatin衍生物)和酶促可裂解连接物。

鉴于其优良的药物特性,新一代靶向HER2 ADCs治疗HER2阳性乳腺癌,有望超越传统药物,并且可能对HER2或ERBB2突变低表达癌细胞有效,为开辟新的临床应用范围提供可能。

新一代ADCs或是HER2靶向治疗的颠覆者

过去10年,ADCs研发已成为HER2阳性乳腺癌治疗领域最成功的进展之一。创新的分子结构、结合特异性抗原和强效细胞毒性作用,赋予ADC独特的药效学和药代动力学特性。

新一代ADCs对HER2低分化肿瘤有效,或可改变HER2靶向治疗的历史模式。需要新的策略来定义HER2状态,以确定最有可能获得临床获益的患者。

随着T-DM1和T-DXd药物的成功,目前有多种新型抗HER2 ADC正在研究中,即使在接受过大量预治疗的患者中,也有可能发挥较好的抗肿瘤活性,为HER2阳性乳腺癌患者带来新的希望,期待这些药物能够尽快用于临床。

不过,提高靶点特异性、优化毒性特征以及确定用于选择患者的生物标志物等,仍是持续存在的挑战。

 

(选题审校:闫盈盈 编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

 

参考资料:
Breast Cancer Res . 2021 Aug 11;23(1):84
Implementing antibody-drug conjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and future directions
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34380530/

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