Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是一种靶向HER2的抗体药物结合物，由一种新型酶可切割连接剂和膜可渗透拓扑异构酶I抑制剂载体组成。2021年10月，发表在《Clin Pharmacol Ther.》的一项研究，调查了T-DXd治疗HER2阳性转移性乳腺癌及其他实体瘤患者的暴露应答相关性。

T-DXd已被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌。用于乳腺癌治疗的批准是基于DESTINY-Breast01（U201；NCT03248492）和J101 （NCT02564900）研究结果。

在这里，研究者根据这两项研究中HER2阳性乳腺癌患者（N = 337）的暴露疗效评估，提出了批准的5.4 mg/kg每3周（Q3W）剂量的剂量合理性。在包括J101和DESTINY-Breast01在内的5项研究中，评估了所有肿瘤类型（N = 639， N = 512例乳腺癌）患者的暴露安全性。T-DXd剂量范围为0.8～8.0 mg/kg Q3W；大多数患者接受5.4 mg/kg（n = 312）或6.4 mg/kg（n = 291）。对于每个终点指标，使用T-DXd和释放药物的各种暴露指标进行多因素logistic或Cox回归分析。观察到浓度-时间曲线（AUC）下完整的T-DXd面积和确定的客观缓解率（ORR；P = 0.028）存在显著相关性。完整的T-DXd或释放药物与应答时间或无进展生存期之间没有显著的暴露-应答关系；然而，随访有限。

所有评估的安全性终点均显示与完整的T-DXd或释放药物存在显著相关性（P＜0.05），预计在较高的暴露水平下不良事件（AE）发生率较高。

剂量应答预测显示，当T-DXd为6.4 mg/ vs 5.4 mg/kg时，ORR（67.5% vs 62.9%）和毒性（例如，≥3级全因治疗期间出现的AEs：61% vs 54%）增加。结果显示了不同剂量的获益-风险关系，并指导临床医生在HER2阳性转移性乳腺癌患者中使用5.4 mg/kg Q3W剂量。

（选题审校：田盼辉 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Clin Pharmacol Ther. 2021 Oct;110(4):986-996
Exposure-Response Relationships in Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer and Other Solid Tumors Treated With Trastuzumab Deruxtecan
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33999422/