在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ALK阳性者仅占较小一部分。对于这一罕见亚型，开展大样本量或随机研究来比较阿来替尼vs塞瑞替尼的效果，不太现实。有时，真实世界数据可供决策制定者们参考。那么，用真实世界数据进行间接比较的结果，靠谱吗？2021年10月，发表在《JAMA Netw Open》的一项研究，给出了答案。

罕见肿瘤难进行大规模随机研究 决策者不太相信真实世界数据

对于罕见亚型肿瘤，大样本量或随机研究比较难以实施，有时却可以获得真实世界数据，以供决策者参考一二，如卫生技术评估（HTA）机构等。然而，由于缺乏随机数据，即使用统计学方法能降低混杂因素，但非随机研究的偏倚风险对结果的有效性仍构成威胁，这使得HTA机构等决策时不太愿意使用这些数据。

例如，真实世界数据常对重要预后变量缺乏观察，在日常临床实践中记录不一致，如在癌症研究中的东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）。如果对缺失机制的假设不正确，或不能说明造成不可测量混杂因素的原因，那这些研究结果容易产生偏倚。

在以下这项比较有效性的研究中，研究人员使用来自单臂阿来替尼研究和美国数据库中真实世界数据衍生的塞瑞替尼暴露患者数据，间接比较了克唑替尼难治性ALK阳性NSCLC患者的总生存期（OS），并将比较数据提交给HTA机构用于制定阿来替尼的报销政策。在这些评估中，由于真实世界数据中大量缺失ECOG PS数据可能产生偏倚，此外，缺乏敏感性分析以阐明不可测量的混杂影响。

对来自未测量混杂和缺失数据的偏倚进行定量评估，有助于评价使用真实世界数据间接比较结果的不确定性。

ALK阳性NSCLC：阿来替尼优于塞瑞替尼 真实世界数据可靠

发表在《JAMA Netw Open》的该项研究，比较了阿来替尼vs塞瑞替尼对ALK阳性克唑替尼难治性NSCLC患者在OS上的有效性，并评估这些结果对不可测量的混杂和缺失数据假设的敏感性。

这项研究比较了2项2期阿来替尼研究的患者与真实世界的患者。2013年6月～2020年3月对患者进行监测。关注的比较为：阿来替尼研究数据vs塞瑞替尼真实世界数据，阿来替尼真实世界数据vs塞瑞替尼真实世界数据。治疗组真实世界数据选自美国癌症诊所的全国代表性癌症数据，大多数来自社区机构。参与者为18岁或以上的ALK阳性晚期NSCLC患者，这些参与者既往暴露于克唑替尼，ECOG PS为0～2。2020年10月～2021年3月进行数据分析。

总共纳入355名患者：阿来替尼研究组183名（85名男性[46.4%]），塞瑞替尼真实世界数据组91名（43名男性[47.3%]），阿来替尼真实世界数据组81名（38名男性[46.9%]）。

与塞瑞替尼真实世界数据组相比，阿来替尼研究组患者更年轻（平均[SD]年龄，52.53 [11.18]岁vs 57.97 [11.71]岁）、经治程度更高（既往治疗线的平均数[SD]，1.95 [0.72] vs 1.47 [0.81]），并且基线ECOG PS更有利（ECOG PS为0或1，165名患者[90.2%] vs 37名患者[77.1%]）。

与塞瑞替尼组相比，阿来替尼真实世界数据组（平均[SD]年龄，58.69 [11.26]岁）ECOG PS良好患者更多（ECOG PS为0或1，49名[92.4%] vs 37名[77.1%]），白人患者更多（56名[72.7%] vs 53名[62.4%]）。

调整基线混杂因素后，与塞瑞替尼真实世界数据相比，在阿来替尼研究（调整后的风险比[HR]，0.59；95%CI，0.44～0.75；P＜0.001）和阿来替尼真实世界数据（HR = 0.46；95% CI，0.29～0.63；P＜0.001）中，阿来替尼暴露患者OS显著延长。

对于最坏情况下的HR估计值0.59，敏感性分析显示若潜在残余混杂的风险比大于2.24才可以逆转研究结果。对于真实世界数据中ECOG-PS缺失、未充分记录合并症和中枢神经系统转移数据的缺失而造成的偏差，结论是可靠的。

由此，作者认为，在ALK阳性NSCLC患者中，与塞瑞替尼相比，阿来替尼暴露与OS更长相关，并且只有巨大的偏倚才能逆转这一研究结果。这些结果表明，决策者考虑真实世界数据时，定量偏倚分析可以成为解决结果不确定性的有用工具。

决策者考虑真实世界数据时 定量偏倚分析可解决结果的不确定性

总之，该项研究结果与既往研究一致，表明对于克唑替尼难治性ALK阳性NSCLC患者，与塞瑞替尼相比，阿来替尼与OS更长相关。

定量偏倚分析方法表明，该调查结果对于基线ECOG PS缺失和未充分记录合并症的不可测量的混杂和分布假设造成的来源不明的偏倚来源，是可靠的。

可能存在该相关研究中没有阐明的额外的偏倚来源，如OS的误分类，这与单臂研究数据和真实世界数据的比较尤其相关。研究人员建议在提交非随机化研究时，应对一系列情景和偏倚来源下的不确定性，进行透明度和严格定量评价，以及对其合理性进行讨论，以帮助决策制定。

（选题审校：何娜 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2126306.
Assessment of Alectinib vs Ceritinib in ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer in Phase 2 Trials and in Real-world Data
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2784786