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罕见肿瘤肺肉瘤样癌走出至暗时刻 METex14阳性者有了治疗选择

来源:环球医学编写    时间:2021年11月12日    点击数:    5星

随着靶向和免疫的发展,约占肺癌85%的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗较既往有了长足进步。然而,NSCLC中还存在一组相对罕见且预后不良的亚型——肺肉瘤样癌。但研究者发现,这类患者常见METex14跳变,成为了突破口。2021年10月,中国学者发表在《Lancet Respir Med》的一项多中心、单臂、开放标签、2期研究提示,赛沃替尼表现不凡。

肺肉瘤样癌常见METex14跳变 MET抑制剂是否有效?

肺肉瘤样癌是一种罕见低分化NSCLC,占所有肺部恶性肿瘤的0.3%~3.0%。与NSCLC其他亚型相比,肺肉瘤样癌患者预后较差,治疗选择较少。虽然铂类化疗是晚期肺肉瘤样癌的一线治疗,但疗效差强人意。此外,靶向药物和免疫检查点抑制剂对肺肉瘤样癌的疗效,尚不确定。

NSCLC中METex14跳变的频率在1%~3%,但这种基因突变在肺肉瘤样癌中最为常见(约13%~22%)。METex14跳变患者临床病理学特征明显,预后较差。有研究表明的,METex14跳变阳性(METex14阳性)的NSCLC患者,MET抑制剂有获益。然而,MET抑制剂对METex14阳性肺肉瘤样癌患者的疗效和安全性,仍缺乏研究。

中国多中心研究:赛沃替尼有活性且安全 近一半客观缓解

发表在《Lancet Respir Med》的该多中心、单臂、开放标签、2期研究,探究了口服MET酪氨酸激酶抑制剂赛沃替尼在METex14阳性肺肉瘤样癌和NSCLC其他亚型患者中的活性和安全性。

该研究在中国32家医院进行。纳入18岁或以上患有局部晚期或转移性METex14阳性肺肉瘤样癌或NSCLC其他亚型,一种或多种标准治疗后疾病进展或毒性不耐受,或被认为不适合标准治疗,未经MET抑制剂治疗,并且有可测量的疾病。

患者每日一次口服赛沃替尼600 mg(体重≥50 kg)或400 mg(体重<50 kg),直到疾病进展、死亡、出现无法耐受的毒性、开始其他抗肿瘤治疗、不依从、患者退出或患者停药。基线时进行放射学肿瘤评估、第一次给药后1年内每6周1次,,此后每12周1次。

主要终点为客观缓解率,定义为独立审查委员会(IRC)评估确认的完全或部分缓解患者比例。用肿瘤反应评估集评估主要终点,该评估集包括所有接受治疗患者,患者在基线检查时有可测量病变,并且基线检查后进行了至少1次充分的计划中的肿瘤评估或存在放射学疾病进展,并在完整分析集(包括所有至少服用一剂赛沃替尼的患者)中进行敏感性分析。

在完整分析数据集中也评估了安全性。该研究入组工作已完成,治疗和随访仍在进行中。

2016年11月8日~2020年8月3日,对84名METex14跳变患者进行了资格审查,其中70人入组,接受赛沃替尼治疗,构成了完整分析集。IRC评估的肿瘤反应评估集包括61名患者。

中位随访期17.6个月(IQR 14.2~24.4),肿瘤反应评估集和完整分析集中IRC评估的客观缓解率分别为49.2%(36.1~62.3;30/61名患者)和42.9%(95% CI 31.1~55.3;30/70名患者)。

所有70名患者都报告至少一次治疗相关不良事件。32名(46%)患者发生3级或以上治疗相关不良事件,最常见的是天冬氨酸转氨酶升高(n=9)、丙氨酸转氨酶升高(n=7)和外周水肿(n=6)。17名(24%)患者发生治疗相关严重不良事件,最常见的是肝功能异常(n=3)和超敏反应(n=2)。

经研究者评估,一名肺肉瘤样癌患者因肿瘤溶解综合征死亡,可能与赛沃替尼相关。

因此,在METex14跳变阳性肺肉瘤样癌和NSCLC其他亚型患者中,赛沃替尼展现了有前景的活性,并且安全性可接受。因此,在这一人群中,赛沃替尼可能是一种新的治疗选择。

METex14阳性肺肉瘤样癌和NSCLC 赛沃替尼单药或是新治疗选择

据研究者所知,这不仅是赛沃替尼用于METex14阳性NSCLC患者的首项试验,当考虑使用MET抑制剂的研究时,它还纳入了迄今为止人数最多的METex14阳性肺肉瘤样癌患者。

在该研究中,完整分析集中IRC评估的客观缓解率为42.9%,肿瘤反应评估集中为49.2%,95% CIs的下限大于预先设定的30%。

基于肿瘤亚型和既往治疗,在预定义的亚组中观察到类似的客观缓解率。中位缓解持续时间为8.3个月,中位缓解时间为1.4个月,表明对赛沃替尼治疗的应答持久且迅速。中位无进展生存期为6.8个月;大约一半治疗患者在6个月时没有疾病进展,大约1/3患者在12个月时没有疾病进展。此外,赛沃替尼的安全性可接受,没有观察到新的安全性问题信号。

在该研究中,中国患者使用赛沃替尼的应答率与全球METex14阳性NSCLC患者使用选择性MET酪氨酸激酶抑制剂(即特泊替尼和卡马替尼)的应答率相似。在2期VISION研究中,IRC评估的特泊替尼治疗患者的客观缓解率为46%。2期GEOMETRY mono-1研究报告,既往接受治疗的患者卡马替尼的客观缓解率为41%,未经治患者为68%。克唑替尼(多靶点酪氨酸激酶抑制剂)抗MET具有活性,在PROFILE 1001研究中客观缓解率为32%。

该研究还表明,不管患者是否接受过全身治疗,赛沃替尼可能对脑转移患者有效。

总之,对于METex14阳性肺肉瘤样癌和NSCLC其他亚型患者,该研究结果支持赛沃替尼单药作为一种新的治疗选择。

 

(选题审校:徐晓涵 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)


参考资料:
Lancet Respir Med. 2021 Oct;9(10):1154-1164.
Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34166627/
 

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