新冠疫情来袭，在特效药面世之前，学者们根据COVID-19患者的疾病特点，从已有的药物中挖掘潜能。这其中，调脂药成为热门挖潜对象之一。2021年10月，发表在《J Am Coll Cardiol》的一项综述，检索了评价调脂药物预防或治疗COVID-19的随机对照研究（RCT）后，对这些研究的现状进行了总结。

COVID-19可引发炎症和血栓 调脂药物正是解决这些问题的小能手

严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2（SARS-CoV-2）可通过血管紧张素转换酶2（ACE2）进入细胞。脂筏是质膜微域，主要由胆固醇、鞘糖脂和磷脂组成，其能改变其组成以响应这一过程中起关键作用的刺激。SARS-CoV-2可触发不受控制的先天性炎症反应（细胞因子风暴），导致局部和全身组织损伤，这在重症新冠肺炎患者中很常见。炎症和内皮损伤可造成高凝状态，使患者易发生微血栓和大血栓。

调脂药物具有抗病毒、抗炎、免疫调节和抗血栓作用，从而抑制COVID-19中的炎症和血栓炎症。此外，HDL胆固醇水平较低和甘油三酯水平较高与COVID-19患者结局不良相关。调脂药物可能通过破坏脂筏、改善脂质谱等作用，影响COVID-19患者的预后。此外，正如之前在其他SARS感染中看到的，SARS-CoV-2感染可造成MYD88基因高度诱导，从而激活B细胞途径的核因子K-轻链增强子。他汀类药物对这一途径（并减少1型干扰素）和高炎症反应有抑制作用。

系统检索结果：共40项调脂药物用于COVID-19的RCT 大多在进行中

发表在《J Am Coll Cardiol》的一项综述，通过系统检索，确定了40项脂类调节药物用于COVID-19管理或预防的RCT，包括17项他汀类试验、14项ω-3脂肪酸RCT、3项贝特RCT、5项烟酸RCT和1项Dalcetrapib的RCT。

40项RCT中，只有2项报告了初步结果，其余大多数仍在进行中。

作者总结了正在进行或已完成的研究，以及这些研究对患者管理的影响。

调脂药物展现出希望 但也需谨慎乐观

对COVID-19疾病的观点，已从肺部炎症逐步演变为以全身炎症和血栓为主要特征的全身多器官疾病。

本综述确定了34项评估调脂药物用于COVID-19急性期管理的RCT，2项为用于COVID-19急性期后管理的RCT，以及4项用于预防COVID-19感染（或严重程度）的RCT。这些研究的结果可能会优化COVID-19的管理。

近期对COVID-19危重患者增加抗凝剂量的RCT的结果为中性，这提示COVID-19重症患者的适应性免疫应答有重要影响。正是在这种背景下，具有多效作用的调脂药物可能有治疗效果。这些药物有中等免疫调节作用，减少了过度免疫抑制和双重感染的机会，而这些在其他抗炎药物治疗过程中很常见。

尽管有希望之光，但应注意到，一些正在进行的RCT在方法学上有一定局限性。

首先，这些局限性包括样本量小、使用了主要替代结局、结果判定缺乏盲法，这阻碍了试验的严谨性。

其次，新冠疫情发生1年多后，确定了40项调脂药物的RCT，其中只有21项（估计总样本量为7675）采用了双盲设计。只有2项试验的结果以初步形式进行了交流，没有一项以同行评议期刊出版的形式进行交流。

再者，尽管本文总结了基本原理，但并不能保证能够将其转化为临床获益。在免疫调节疗法中，只有激素对COVID-19患者一致表现出疗效。而伊维菌素和羟氯喹为中性结果，秋水仙素和托珠单抗结果不一，这提醒大家，生物学机制有合理性，未必能转化为有意义的治疗。因此，正在进行的调脂药物RCT特别有意义。

5大类药物研究情况一览

作者在回顾了这些研究后，总结了其基本研究情况，大致如下：

1、尽管最初担心他汀类药物可能会增加ACE2表达，帮助SARS-CoV-2进入人体，产生潜在有害影响，但观察性研究表明，既往使用他汀类药物与生存率改善存在关联。此类非随机观察研究的结果，需要在正在进行的RCT来验证。

2、ω-3多不饱和脂肪酸有抗炎作用，且潜在影响ARDS进展，使其成为COVID-19值得研究的药物；两项大规模的研究评估了二十碳五烯酸预防COVID-19感染的作用。但这些研究有局限性。

3、尽管贝特类药物用于降低心血管风险的使用有所减少，但可通过增加硫苷脂水平来抑制ACE2受体结合域，降低病毒进入人体和减少SARS-CoV-2的传染性；

4、烟酸具有抗炎作用和和潜在肺损伤保护作用，使之成为用于COVID-19的研究目标。评估了烟酸在急性期和急性后期的作用。大多数RCTs的主要结局是临床改善和症状缓解。在COVID-19后的情况下的RCTs，将评估3～6个月的疲劳和认知功能。在先前心血管RCT中，非诺贝特没有获益，且与烟酸有不良反应，可能会削弱研究者将其用于CVID-19的热情。

5、HDL水平低下与COVID-19的严重程度增加相关，且与已批准的生物标志物如铁蛋白和D -二聚体水平相关。Dalcetrapib是首个在轻中度COVID19患者中开展研究的CETP抑制剂，主要结局是症状缓解时间。值得注意的是，dalcetrapib并未改善急性冠脉综合征患者的临床预后。在CETP抑制剂中，只有anacetrapib显示出中度的心血管获益（相对风险降低9%），而torcetrapib导致收缩压升高和恶化心血管结局。DALVID的发现将有助于阐明Dalcetrapib是否值得在COVID-19中进一步研究。

需监测调脂药物已知的不良反应

根据从心血管疾病RCT了解到的知识，这些RCT分析结果时，应监测重要不良反应。

他汀类药物最常见的不良反应肌病，可通过换药为其他他汀来处理。严重肌肉并发症（如横纹肌溶解）极其罕见。肝酶水平升高是另一种潜在但不常见的副作用。贝特类药物还可增加肌病和肝细胞损伤的风险。这些风险增加，药物-药物相互作用在其中发挥重要作用，目前正在进行的COVID-19随机对照试验也考虑了这一因素。

与他汀类药物使用相关的其他风险，包括有具有卒中史的患者发生出血性卒中，但没有达到有临床意义的程度。新发房颤或房颤恶化与ω-3脂肪酸有关，RCT结果中应包括监测血小板聚集导致的出血增加。

烟酸的不良反应，特别是尼克酸，包括潮红、瘙痒、胃肠道疾病、血小板减少、高尿酸血症、高血糖、肌病和肝毒性。然而，在COVID-19研究中只使用了烟酰胺。NIRVANA试验将血小板减少作为一种安全性结局，并排除了肝病患者。

总之，调脂药物可通过抗炎、抗病毒和多效作用，减轻与COVID-19相关的多器官损害。正在进行的RCT表明，调脂药物在预防或治疗不同阶段COVID-19中可能发挥作用，或能为研究和临床实践提供新见解。

（选题审校：闫盈盈 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

J Am Coll Cardiol. 2021 Oct 19;78(16):1635-1654.
Investigating Lipid-Modulating Agents for Prevention or Treatment of COVID-19: JACC State-of-the-Art Review
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34649702/