非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗一直是最“耀眼的明星”。尤其以程序性死亡分子受体1（PD-1）或其配体PD-L1抑制剂单抗为主的免疫检查点抑制剂在晚期肺癌治疗中的成功应用，激发了研究者评估其在更早阶段作为免疫新辅助治疗的热情。

随着肺癌筛查技术、筛查流程、筛查组织要求及筛查结果管理等方面不断推进，分期为可手术治疗患者占比不断增加是必然的趋势。因此，如何进一步提高这部分患者的治疗效果更加重要。

早期NSCLC患者的5年生存率随着临床分期的上升而下降，从IA期的80%～90%下降到ⅢA期的40%，并且30%～60%早期NSCLC患者术后仍面临肿瘤复发转移的问题[1]。传统的术前新辅助治疗，改善5年生存率大约只有5%[2]；而且3～4级毒副作用高达66%[3]。

寻找更有效和毒副作用更小的肺癌围手术期辅助或新辅助治疗途径是当前可切除NSCLC治疗中亟待解决的课题。

新辅助免疫治疗备受瞩目

近年来，免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的作用日益凸显，并极大改变了多种肿瘤的晚期治疗模式。在晚期NSCLC中已有多个研究证实，包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗在内的PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC中显示出比化疗更好的疗效和更低的毒性。免疫检查点抑制剂已经成为晚期NSCLC患者的重要治疗选择。

免疫治疗在晚期肺癌患者中的成功应用激发了研究者将免疫治疗应用于局部晚期，甚至是早期肺癌患者的信心。与传统新辅助化（放）疗力求缩小肿瘤病灶，获得术前降期的目的略有不同，新辅助免疫疗法不仅在于晚期或局部晚期患者降期以便手术切除，而且对于早期可切除的肺癌患者，免疫新辅助的目的是提高患者的病理缓解率和长期治愈率。

对于围手术期免疫治疗的探索，一项ⅠB期研究和一项II期研究的结果分别显示[4,5]，在黑色素瘤和神经胶质瘤中，相比辅助治疗，新辅助免疫治疗可以带来更明显的总生存获益。2018年Forde等[6]最先报告了NSCLC新辅助免疫治疗的疗效与可行性（CheckMate159研究）：21例未经治疗的、可切除的、I～ⅢA期NSCLC患者接受了2个周期的纳武利尤单抗新辅助治疗（3 mg/kg，2周1次），结果显示，患者治疗耐受性良好，仅1例患者出现3级不良反应，预期手术未因免疫治疗延迟，20例患者接受了根治性手术；9例（42.9%）根治性手术患者达到了主要病理学缓解（MPR）。2019年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，研究者[7]报告了34.6个月的随访结果，中位无复发生存时间尚未达到，MPR患者的疾病复发率低于no-MPR患者。

以上结果使新辅助免疫治疗的应用前景备受瞩目。今年的世界肺癌大会（WCLC）再次公布了帕博利珠单抗用于早期NSCLC新辅助治疗的最终安全性分析、主要研究终点和更新的疗效结果。

帕博利珠单抗用于早期NSCLC新辅助治疗

这是一项由研究者发起的I期单中心研究[8]，以评估帕博利珠单抗新辅助治疗I～II期（TNM v7）可切除NSCLC的安全性，确定推荐的II期剂量/时间表（RP2D/S），并通过残余存活肿瘤评估疗效（残余存活肿瘤≤10%定义为主要病理反应，MPR）。

该研究共纳入了26例患者，中位年龄为69（范围51～79）岁，54%为男性。吸烟状况（当前/过去/从不）：62%/31%/8%。ECOG PS（1/0）：85%/15%。组织学（腺癌/鳞癌/腺鳞癌/NSCLC）：50%/42%/4%/4%。

没有发生剂量限制毒性（DLT）和5级治疗相关不良反应（TRAE）。两例患者（8%，95% CI 0～18%）发生了3～4级TRAE；1例患者同时患有3级脑炎和心肌炎（导致手术延期），还有1例患者同时患有3级脑炎和肝炎（手术后，分别发生在帕博利珠单抗开始应用后的124天和171天）。

影像学肿瘤直径变化的中位数为-5%（范围，-43%～70%）。根据RECIST，1例患者（4%；95% CI 0～11%）评估为部分缓解（PR），21例患者（81%；95% CI 66～96%）评估为疾病稳定（SD），2例患者（8%；95% CI 0～18%）评估为疾病进展（PD），另有两例患者无法评估。1例患者在治疗后拒绝手术，1例患者因与治疗无关的心肌梗塞导致手术延期。

7例患者（27%，95% CI 10～44%）达到MPR，3例（12%，95% CI 1～24%）达到完全病理学缓解（pCR）。MPR患者的治疗-手术间隔较长。在中位随访23个月（95% CI 13～32）时，26例接受治疗的患者中有2例患者（8%，95% CI 0～18）死亡，其中一例没有疾病证据。23例手术患者中有1例（4%，95% CI 0～13%）出现疾病复发。

该研究结果显示，帕博利珠单抗用于早期NSCLC的新辅助治疗，MPR率为27%，pCR率为12%，3～4级TRAE率为8%。RP2D/S推荐以三周为间隔注射两剂帕博利珠单抗新辅助治疗，两周后进行手术。从治疗到手术的较长间隔与较高的MPR率相关。

PD-1抑制剂联合化疗用于鳞状非小细胞肺癌新辅助治疗的病理应答

除了PD-1抑制剂单药被探索用于非小细胞肺癌新辅助治疗以外，来自中国首都医科大学附属北京胸科医院的一项回顾性研究[9]，分析了不同PD-1抑制剂联合化疗用于IIA-IIIB期鳞状NSCLC患者新辅助治疗的疗效和安全性。共纳入2019年10月至2021年3月期间可切除的IIA-IIIB期鳞状NSCLC患者27例，术前给予1~4个周期的PD-1抑制剂（包括卡瑞利珠单抗10例、特瑞普利单抗10例、替雷利珠单抗3例、信迪利单抗3例和帕博利珠单抗1例）和化疗。15例（55.6%）患者获得MPR，其中8例（29.6%）患者获得pCR。18例（66.6%）患者发生3级或以上TRAE，没有患者发生5级TRAE。

该项真实世界的研究表明，PD-1抑制剂联合化疗用于可切除的鳞状NSCLC的新辅助治疗是一个可行的方案。MPR为55.6%，毒性可耐受。

新辅助免疫治疗成果值得期待

目前在各个癌肿中有超过百余项新辅助的临床试验正在进行，包括抗PD-（L）1的单药或联合化疗、放疗、免疫治疗、激酶抑制剂、以及内分泌和代谢类药物，新辅助治疗未来可期。抗PD-1与抗CTLA-4联合或者联合其他化疗药物在三阴性乳腺癌和NSCLC中的早期应用取得了很高的pCR率，同时安全性结果良好，这些结果令人鼓舞，但是仍需要更长时间的随访以评估临床疗效终点。

免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗已经获批应用于晚期NSCLC，并且在多个随机对照研究中取得了优于化疗的疗效和安全性。当下多数学者都在探索这种获益能否拓展到更早期的NSCLC，初步二期试验结果显示，新辅助免疫治疗显示出非常好的获益潜力，患者可达到明显的病理学缓解，耐受性和可行性良好，不会影响预期手术。

理论上，免疫新辅助治疗相比辅助治疗有以下优势：

（1）辅助治疗的首要结局通常是总体生存率，对于可切除NSCLC，这往往需要10年以上的随访，而新辅助治疗的首要结局则可以采用病理学的缓解来评估，这包括MPR和pCR；而免疫相关病理缓解（irPRC）有可能取代OS成为新的新辅助免疫治疗研究终点。

（2）新辅助疗法有助于识别有潜在预后意义的生物标记物，利用这些生物标记物可筛选出治疗获益最大的人群，实现最大的治疗效益；

（3）肿瘤切除前肿瘤负荷较大，免疫原性高，更容易使机体免疫系统识别肿瘤抗原，进而能让免疫系统更好地杀灭肿瘤，并实现对肿瘤的长期监控；

（4）肿瘤切除前血管和淋巴管道完整，药物能更好地到达病灶。

总之，免疫新辅助治疗NSCLC的证据目前尚不充分。探索性试验结果让人十分惊喜，多项大型Ⅲ期随机对照试验（RCT）也正在进行中，其结果也让人十分期待。

参考文献：
[1]. Goldstraw P，Crowley J，Chansky K，et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project：proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming（sev-enth） edition of the TNM Classification of Malignant Tumours. J ThoracOncol，2007，2：706-714.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17762336/
[2].Daniel SW Tan，et al. ES09.01 Adjuvant & neoadjuvant therapy for NSCLC Current and Future Perspectives, 2021 Word Conference on Lung Cancer Abstract-Book
[3].Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18506026/
Collaborative Group. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3552-3559.
[4].BlankCU, RozemanEA, FanchiLF, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage Ⅲ melanoma[J]. Nat Med, 2018,24(11):1655-1661. DOI: 10.1038/s41591-018-0198-0.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30297911/
[5].CloughesyTF, MochizukiAY, OrpillaJR, et al. Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma[J]. Nat Med, 2019,25(3):477-486. DOI: 10.1038/s41591-018-0337-7.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30742122/
[6].FordePM, ChaftJE, SmithKN, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer[J]. N Engl J Med, 2018,378(21):1976-1986. DOI: 10.1056/NEJMoa1716078.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6223617/
[7].RothJA, FossellaF, KomakiR, et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage ⅢA non-small-cell lung cancer[J]. J Natl Cancer Inst, 1994,86(9):673-680. DOI: 10.1093/jnci/86.9.673.
[8].Neoadjuvant pembrolizumab for early stage non-small cell lung cancer.WCLC 2021.
[9].https://www.163.com/dy/article/GI48MFLR0514ADIU.html?f=post2020_dy_recommends

（环球医学编辑：余霞霞）