大家经常感叹，人与人之间的差别怎么这么大！其实这句话也适用于医学领域，比如携带CYP2C19功能缺失等位基因的情况，白人为25%，亚洲患者为60%。所以，我们一直在强调，中国人要有自己的研究数据。

中国的轻度缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作（TIA）患者，二级预防卒中选前体药物氯吡格雷还是直接就有活性的替格瑞洛？2021年10月，中国学者发表在《N Engl J Med》的一项研究，提供了答案。

携带CYP2C19功能缺失等位基因 直接起作用的替格瑞洛或更具优势

对于急性轻度缺血性卒中或TIA患者，初始事件发生后3个月内再次发生卒中的概率为5%～10%。CHANCE研究和POINT研究显示，减少轻度卒中或TIA患者继发事件，氯吡格雷联合阿司匹林的双重抗血小板治疗比阿司匹林单药更有效。

然而，氯吡格雷是一种前体药物，需要通过肝细胞色素p450酶（CYP）转化，才具有活性。在CYP2C19功能缺失等位基因携带者中，氯吡格雷二级预防卒中的效果较差，25%的白人患者和60%的亚洲患者携带CYP2C19功能缺失等位基因。

替格瑞洛是一种可直接阻断血小板P2Y12受体的口服可逆拮抗剂，不需要代谢活化就具有抗血小板作用，可产生与氯吡格雷相似或水平更高的血小板聚集抑制作用。在减少急性轻中度缺血性卒中或高危TIA患者卒中或死亡方面，替格瑞洛联合阿司匹林优于阿司匹林单药。

PRINCE研究中，在轻度卒中或TIA患者中，替格瑞洛+阿司匹林的血小板反应性低于氯吡格雷+阿司匹林，尤其是CYP2C19功能缺失等位基因携带者。这一发现表明，对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻度卒中或TIA患者，与氯吡格雷+阿司匹林相比，替格瑞洛+阿司匹林或更能降低继发卒中的风险。

中国研究：CYP2C19功能缺失轻度卒中 降低后续卒中替格瑞洛优于氯吡格雷

发表在《N Engl J Med》的该项CHANCE-2研究，验证了如下假设，即对于中国携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻度缺血性卒中或高危TIA患者，替格瑞洛+阿司匹林降低继发卒中风险优于氯吡格雷+阿司匹林。

这项随机双盲安慰剂对照研究在中国202个中心进行。将携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻度缺血性卒中或TIA患者，在症状发作后24小时内，按照1:1的比例，随机分配至替格瑞洛（第1天180mg，然后第2~90天90mg，每天2次）和安慰剂或者氯吡格雷（第1天300mg，第2~90天75mg，每天1次）和安慰剂组中；两组都接受阿司匹林治疗21天。主要有效性结局指标为90天内新发卒中，主要安全性结局为90天内严重或中度出血。

总共筛查了11255名患者，纳入了6412人，替格瑞洛组3205人，氯吡格雷组3207人。患者中位64.8岁，33.8%为女性；98.0%是汉族。

90天内，替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有191人（6.0%）和243人（7.6%）发生卒中（HR，0.77；95% CI，0.64~0.94；P=0.008）。次要结局通常与主要结局的方向相同。

替格瑞洛组和氯吡格雷组分别有9人（0.3%）和11人（0.3%）发生严重或中度出血，分别有170人（5.3%）和80人（2.5%）发生任何出血。

由此，作者认为，中国携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻度缺血性卒中或TIA患者，替格瑞洛组90天时的卒中风险略低于氯吡格雷组。两组严重或中度出血风险无差异，但是替格瑞洛总的出血事件多于氯吡格雷。

替格瑞洛的优势 主要体现在卒中后早期

在这项几乎完全纳入中国汉族受试者的随机、双盲、安慰剂对照研究中，携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻度缺血性卒中或高危TIA患者，90天时替格瑞洛+阿司匹林的卒中风险低于氯吡格雷+阿司匹林。总的来说，替格瑞洛+阿司匹林的不良事件和总出血事件的发生率较高，主要是由于轻度出血导致，但中度或重度出血发生率并没有增加。替格瑞洛组呼吸困难和心律失常更为常见。

该项研究中，代表卒中累积风险的曲线在第一周或稍晚的时间内出现了分离，随后的情况相似。这表明对于CYP2C19功能缺失等位基因携带者，替格瑞洛相对氯吡格雷更多的任何获益，主要发生在卒中后不久。替格瑞洛+阿司匹林组总不良事件和导致研究治疗中断的事件发生率较高，尤其是由于轻微出血、呼吸困难或心律失常，与既往替格瑞洛的研究相似。

对于携带CYP2C19功能缺失等位基因氯吡格雷疗效可能会降低的患者，替格瑞洛可作为一种替代抗血小板药物在临床上使用，尤其是卒中复发负担和携带CYP2C19功能缺失等位基因率较高的东亚人群。然而，药物基因组学指导的抗血小板治疗选择，受到快速CYP2C19基因分型技术和检测工具可及性的限制。同时，基因型指导策略的成本效果需要进一步研究。

因为汉族患者占入选患者的98.0%，该研究结果不适用于非汉族患者。该人群的颅内动脉狭窄发生率也高于非亚洲人群，替格瑞洛和氯吡格雷可能对非汉族功能缺失等位基因患者有不同的作用。

该项研究的一个局限性在于排除了构成卒中和TIA患者重要亚群的患者，如心源性卒中、中度或重度卒中（NIHSS评分＞3）、卒中后延迟出现症状（可能妨碍24小时内治疗）以及接受溶栓或血栓切除术的患者。

总之，对于中国汉族的携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻度缺血性卒中或TIA患者，在降低后续卒中风险方面，替格瑞洛联合阿司匹林优于氯吡格雷联合阿司匹林。两个治疗组严重或中度出血风险没有差异，但替格瑞洛的总出血风险高于氯吡格雷。

（选题审校：应颖秋 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
N Engl J Med. 2021 Oct 28.
Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34708996/