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【肺癌进展报告2021】哪些晚期NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制剂有效?验血或就能判断

来源:环球医学编写    时间:2021年12月06日    点击数:    5星

自免疫治疗问世以来,探索其疗效预测生物标志物的脚步就未曾停歇。目前常用的PD-L1表达和组织肿瘤突变负荷(tTMB),都不尽如人意。PD-L1表达未能全部选出可能获益的患者,tTMB则取样难,无法动态监测疗效。

2021年11月,发表在《BMC Cancer》的一项系统评价和荟萃分析显示,对于晚期NSCLC患者,更加便捷的血液肿瘤突变负荷(bTMB)检测或能预测PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疗效。

PD-1/PD-L1抑制剂疗效预测 常用的PD-L1表达和组织TMB各有短板

过去几年,对于许多肿瘤,程序性细胞死亡1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂已取代化疗(CT),成为新的标准二线或后线治疗。不同于传统化疗,PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路,激活免疫细胞,从而发生免疫介导的肿瘤细胞清除,与传统化疗相比,疗效更好,不良反应更少。

然而,令人遗憾的是,只有一部分患者可以从PD-1/PD-L1抑制剂中获益,一些患者还可能发生免疫相关不良反应。此外,PD-1/PD-L1治疗昂贵,每年费用约为30万美元。因此,找到能够辨别出疗效可能更好患者的生物标志物,非常有必要。

目前认为,选择最有可能从PD-1/PD-L1抑制剂受益的患者,PD-L1表达是最合理和可用的生物标志物。然而,一些研究报告PD-L1阴性患者结局也良好,表明仅PD-L1不足以全面准确地筛选患者。因此,迫切需要更多生物标记物,来筛选可从PD-1/PD-L1抑制剂获益的人群。

肿瘤突变负荷(TMB)被认为是独立于PD-L1的生物标记物。据报道,TMB较高的肿瘤携带更多突变基因,这些突变基因可能产生新抗原,从而提高免疫细胞识别肿瘤细胞的概率。因此,高TMB患者有PD-1/PD-L1抑制剂疗效更好的倾向。临床研究也显示,对于NSCLC、黑色素瘤和胃癌,高tTMB患者PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更好。

肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤。NSCLC是最常见的肺癌亚型,占到80%以上。探索NSCLC患者免疫治疗疗效预测生物标志物,引起了临床医生和研究人员的广泛关注。据报道,与环境慢性DNA损伤相关的癌症往往TMB较高。在实体瘤中,肺癌的tTMB几乎最高,并且认为与直接暴露于烟草烟雾中的诱变剂有关。

尽管tTMB对NSCLC患者长期生存的预测价值仍存在争议,一些荟萃分析已报道,tTMB或可作为NSCLC免疫检查点抑制剂(ICI)疗效的预测生物标志物。然而,tTMB检测存在局限性。首先,tTMB受限于组织样本难以足量获取。据统计,约30%的NSCLC患者无法提供足够的组织或不适合tTMB检测。其次,因组织活检有创使得tTMB无法用于癌症治疗的动态监测。最后,肿瘤中tTMB的水平并不一致,tTMB的检测结果可能受到采样位置和肿瘤组织学的影响。

近年来,随着液体活检和新一代测序(NGS)技术的发展,基于血液中循环肿瘤脱氧核糖核酸(ctDNA)的无创性TMB检测已成为现实,大大提高了TMB检测的可行性、敏感性和动态性。此外,与单点活检相比,血液检测不易受潜在取样偏倚的影响,可以减少肿瘤组织异质性对TMB检测结果的影响。

一些研究已经显示,高bTMB的NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制剂的疗效比低bTMB患者更好。然而,也有一些研究报告了相反的结果。此外,尽管研究一致报告,高bTMB NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制剂的疗效优于化疗,但尚不清楚哪种疗法能使低bTMB患者获益更多。

最新荟萃分析:血液TMB或能预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效

发表在《BMC Cancer》的该项研究,旨在评估PD-1/PD-L1抑制剂vs标准治疗对高bTMB和低bTMB的NSCLC患者的疗效。

检索PubMed、Embase、Cochrane、the Web of Science和ClinicalTrials.gov自建库至2021年2月的相关研究,这些研究提供了高bTMB和低bTMB组PD-1/PD-L1抑制剂(德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、阿维单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗)总生存期(OS)或无进展生存期(PFS)的风险比(HR),或者客观缓解率(ORR)的比值比(ORs)。

共纳入6项随机对照研究,包括2338例晚期或转移性NSCLC患者。各研究均采用化疗作为对照。

与化疗相比,PD-1/PD-L1抑制剂改善了高bTMB的NSCLC患者的OS(HR 0.62,95%CI 0.52~0.75,P <0.01)、 PFS(HR 0.57,95%CI 0.48~0.67,P < 0.01)和ORR(OR 2.69,95%CI 1.84~3.93,P <0.01),但低bTMB的NSCLC患者并非如此(OS的HR 0.86,95%CI 0.69~1.07,P=0.17;PFS的HR 1.00,95%CI 0.78~1.27,P=0.98;ORR的OR 0.63,95%CI 0.49~0.80,P=0.03)。

亚组分析表明,所有亚组(治疗线、治疗方案、NGS panel类型、PD-L1表达和临界值)的结局一致。

荟萃回归分析显示,鳞状细胞组织学患者的比例对临床结局统计学上无显著影响。敏感性分析表明,所有结局都保持稳定。

由此,作者认为,PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期NSCLC患者的疗效可能取决于bTMB水平。与化疗相比,高bTMB的患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗,OS、PFS和ORR更佳。然而,该结果是探索性的,应谨慎解释。

bTMB广泛用于临床 尚有很多难关需要攻克

该项荟萃分析表明,与化疗相比,PD-1/PD-L1抑制剂治疗可使高bTMB患者死亡风险降低38%,可使低bTMB患者死亡风险降低14%。此外,与化疗相比,高bTMB患者PD-1/PD-L1抑制剂治疗的PFS和ORR显著更佳,而低bTMB患者PD-1/PD-L1抑制剂治疗后,PFS未改善,ORR反而恶化。所有亚组结果基本一致。

有趣的是,亚组分析显示,与化疗相比,阿特珠单抗二线治疗可显著延长低bTMB患者的OS;此外,PD-1抑制剂联合化疗也显著改善了低bTMB患者的PFS。然而,仅从2项研究收集的数据,很难得出明确的结论。

敏感性分析表明,所有结果都稳定。低bTMB组的合并OS和PFS存在显著的质性,其原因部分为纳入的研究以及治疗方案、NGS组类型、治疗线、PD-L1选择状态和不同临界值的亚组分析数量有限。研究人员使用随机效应模型计算合并的HR,可能有助于最小化异质性。

此外,为了分析肿瘤组织学对整体HR和OR的影响,研究人员进行了荟萃回归分析。结果表明,无论时高bTMB组还是低bTMB组,鳞状细胞组织学患者的比例可能不是异质性的来源。然而,荟萃回归的有效性可能会因登记研究的数量有限而降低。

当然,bTMB也有很多局限性,直接用于预测性生物标记物,可能产生误导。首先,bTMB受到多种外部因素的影响,甚至在同一类型肿瘤患者之间也可能存在很大差异。其次,此外,bTMB值可能不同于组织来源,导致它在临床应用不是很理想,一半的病例,高bTMB可能与低tTMB相关。再其次,目前使用的许多血液检测都是基于聚合酶链反应(PCR)或NGS。然而,NGS面板尚未经过分析或临床验证,几乎没有发现ctDNA检测方法临床应用的证据。最后,目前常用的几个NGS面板使用了不同的序列、基因靶点和阈值,很少有研究对NGS面板进行跨平台比较,这可能导致其结果缺乏一致性。

研究者认为,经等位基因频率校正的bTMB,或是PD-1/PD-L1抑制剂疗效更可靠的预测因子。


(选题审校:门鹏 编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

 

参考资料:
BMC Cancer,13 November 2021
The relationship between blood-based tumor mutation burden level and efficacy of PD-1/PD-L1 inhibitors in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-021-08924-z
 

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