30多年前，抗逆转录病毒疗法（ART）首次获批，HIV从致命性疾病变为类似于高血压的慢性疾病。然而，ART需每日用药，保持良好依从性是个挑战，并进而影响了疗效。

2021年11月，在《Lancet HIV》上的ATLAS-2M研究96周分析结果显示，每月或每2月给药长效卡替拉韦和利匹韦林可行。

ART将HIV变成慢性病 但需每日坚持用药否则疗效打折

自30多年前ART首次获批以来，HIV从一种渐进性致命疾病转变为一种可控制的慢性疾病。长期以来，ART大大降低了HIV感染者的死亡率和发病率。目前的指南建议，初始ART方案应该包括至少两种完全有效的药物，通常包括一个整合酶链转移抑制剂和一个或两个核苷类逆转录酶抑制剂。

目前对HIV感染者的标准治疗是每日口服这些片剂，且需要长期坚持每日服用以维持病毒学抑制。ART依从性差与耐药、疾病进展可能性增加、住院率增加和生活质量下降有关。此外，每日口服药片的数量太多或太大可能导致治疗疲劳，降低依从性。此外，由于每日服用药物，有可能会担心被别人发现是HIV感染者，从而增加抑郁和焦虑风险，降低整体生活质量，并对坚持治疗产生负面影响。因此，人们对用药较少的ART产生了兴趣。

整合酶链转移抑制剂卡替拉韦和非核苷类逆转录酶抑制剂利匹韦林这两种抗逆转录病毒药物，已经开发出长效肌肉注射制剂并获批用于维持病毒学抑制。长效卡替拉韦和利匹韦林在欧洲和澳大利亚获批每月和每2个月给药一次，美国和加拿大也批准每月给药。每日口服卡替拉韦和利匹韦林也已被研发出来，允许在注射前导入期口服，并用于长效方案管理中遗漏用药后的补药。

正在进行的3期ATLAS20（NCT02951052）和FLAIR21（NCT02938520）研究显示，与持续每日口服ART相比，每4周给药长效卡替拉韦和利匹韦林维持治疗，在第48周至第96周，长效方案并不逊色。在两组之间，确认病毒学失败参与者的数量都很低（两次连续血浆HIV-1 RNA测量值≥200 copies / mL）。除了与药物相关的不良事件（即注射部位反应）外，长效方案组和每日口服ART组的安全性特征相似。注射部位反应是常见不良事件，几乎所有不良事件的严重程度都是轻微或中度且持续时间短。

TLAS-2M23研究为每2个月给药方案的获批提供了证据。该研究表明，48周时，每8周给药长效卡替拉韦和利匹韦林非劣效于每4周给药，且安全性和耐受性相似。此外，大多数参与者更喜欢每8周用药，而不是每4周用药或口服ART。

ATLAS-2M 96周结果：每2月给药长效卡替拉韦和利匹韦林非劣效于每1月给药

发表在《Lancet HIV》的3b期研究ATLAS-2M中，比较了每8周和每4周给药长效卡替拉韦和利匹韦林对HIV-1感染者维持病毒学抑制的有效性和安全性。

ATLAS-2M是一项在13个国家进行的随机、多中心、开放标签、3b期、非劣效性试验。

病毒学抑制的HIV-1患者，或者已经每4周接受肌肉注射长效卡替拉韦和利匹韦林（即ATLAS研究转换期参与者）的患者，或者口服标准治疗的患者，以非盲方式随机分配至以下两组（1:1）：每8周注射长效卡替拉韦（600 mg）和利匹韦林（900 mg）（即每8周给药组），每4周肌肉注射长效卡替拉韦（400 mg）和利匹韦林（600 mg）（即每4周给药组）。

第48周的主要终点是血浆HIV-1 RNA测量值≥50 copies / mL（即FDA快照算法）的参与者比例。

该研究呈现了96周的结果，结局指标为：血浆HIV-1 RNA测量值＜50 copies / mL（FDA快照算法）的参与者比例；非劣性界值为-10%；血浆HIV-1 RNA测量值≥50 copies / mL（FDA快照算法）参与者比例；非劣效性界值为4%；按方案定义的确认病毒学失败参与者的比例（例如，连续两次血浆HIV-1 RNA测量≥200 copies / mL）；安全性、药代动力学和耐受性。

2017年10月27日至2018年5月31日，共筛查1149名患者；其中，1049例（91%）被随机分配，1045例（91%）开始治疗（每8周给药组522例和每4周给药组523例）。

中位年龄42岁（IQR 34～50）。1045名参与者中有280人（27%）为女性，764人（73%）为白人。

在第96周（FDA快照算法），8周组和4周组分别有11/522（2%）人和6/523（1%）人的HIV-1 RNA测量值≥50 copies / mL，调整后的治疗差异为1.0（95% CI 0.6～2.5），满足预先设置的非劣效性界值4%；8周组和4周组分别有475/522（91%）人和472/523（90%）人维持在HIV-1 RNA测量值＜50 copies / mL，调整后的治疗差异为0.8（95% CI 2.8～4.3），满足预先设置的非劣效性界值-10%。

第48周~第88周，每8周给药组有1名参与者符合确认的病毒学失败标准，最终8周组和4周组分别共有9人和2人确认病毒学失败。

没有发现新的安全问题，也没有发生与治疗相关的死亡。注射部位反应是最常见的不良事件，8周组有412/522人（79%）发生，4周组有400/523人（76%）发生。大多数注射部位反应为1级或2级（两组7557例中有7453例[99%]），中位持续时间为3天（IQR 2～5）。

因此，该96周的分析显示，与每4周给药一次相比，每8周给药一次长效卡替拉韦和利匹韦林的疗效具有非劣效性，两种方案都保持了高水平的病毒学抑制。这些结果表明，HIV-1感染者每月和每2个月给药长效卡替拉韦和利匹韦林作为维持治疗，具有持久的安全性、有效性和可接受性。

每月或每2月长效卡替拉韦和利匹韦林 或成新标准治疗

ATLAS-2M是第一项研究每8周给药长效卡替拉韦和利匹韦林在成人HIV-1感染中维持病毒学抑制作用的3b期研究。96周的结果扩展了临床证据，表明每2个月给药长效卡替拉韦和利匹韦林非劣效于与每月给予ART。根据FDA Snapshot算法，在维持成人HIV-1感染者病毒学抑制方面，第48周（即初步分析）和96周时，每8周长效卡替拉韦和利匹韦林非劣效于每4周给药。

此外，无论以前是否曾用药卡替拉韦和利匹韦林，疗效保持不变。这一发现表明，长效卡替拉韦和利匹韦林大约在2年内持续有效。

两种给药方案的安全性大体相似，报告严重不良事件、不良事件和导致停药的不良事件的参与者比例相当。

两种方案均维持高抑制作用，卡替拉韦或利匹韦林的药代动力学和病毒学无应答之间没有反比关系。包括血浆浓度和病毒表型在内的多种因素，可能与病毒学失败的发生有关。

最后，维持治疗阶段，没有参与者因COVID-19相关不良事件退出。因此，COVID-19对本研究的结论没有影响。

总之，这项研究表明，每月或每2个月给予长效卡替拉韦和利匹韦林，是一种有效且耐受性良好的治疗方法，是HIV感染者标准治疗口服疗法的潜在替代治疗。

（选题审校：吴紫阳 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet HIV. 2021 Nov;8(11):e679-e689.
Long-acting cabotegravir and rilpivirine dosed every 2 months in adults with HIV-1 infection (ATLAS-2M), 96-week results: a randomised, multicentre, open-label, phase 3b, non-inferiority study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34648734/