尿路上皮癌包括肾盂癌、输尿管癌和膀胱癌等，晚期或转移性患者恶性程度高，结局差。免疫治疗为这些患者带来新选择，且基于III期研究证据，多种药物已经获批。2022年1月，加拿大、德国、意大利等国学者发表在《Crit Rev Oncol Hematol》的系统评价和网络荟萃分析，对这些III期研究进一步进行分析。结果却显示，仅帕博利珠单抗二线治疗显示出生存获益。

化疗时代晚期和转移性尿路上皮癌预后差 免疫治疗带来新希望

尽管近几年肿瘤学领域取得了巨大进展，但晚期或转移性尿路上皮癌患者的预后仍然较差，确诊后中位总生存期（OS）约为15个月。在过去20年中，转移性尿路上皮癌的一线治疗主要是铂类化疗。然而，由于肾功能受损、合并症、年龄或体力状态较差，约一半的患者可能不适合接受基于顺铂的方案。因此，过去的这部分患者接受了基于卡铂的化疗，与疗效较差相关。

类似地，可以预料二线化疗（长春花碱、多西他赛或紫杉醇）也可能导致癌症控制结局不佳，既往转移性尿路上皮癌患者的中位OS为12～17个月。所以，一线和二线治疗都亟需疗效更好和耐受性更佳的治疗出现。基于免疫治疗的替代方案，满足了晚期和转移性尿路上皮癌的一线和二线治疗的这一需求。

具体而言，美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准帕博利珠单抗和阿特珠单抗用于不适用铂类的PD-L1阳性患者一线治疗。类似地，在标准铂类化疗期间或之后疾病进展的患者中，I期、II期和III期随机对照研究均证明帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗的疗效和安全性。

网络荟萃分析：多种免疫治疗 仅帕博利珠单抗二线治疗显示出生存获益

发表在《Crit Rev Oncol Hematol》的该系统评价和网络荟萃分析，考察了免疫治疗相对于标准化疗对总生存率的影响。

提供与一线和二线基于免疫治疗方案相关的OS、无进展生存期（PFS）、完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良事件（AE）的比较。

检索PubMed自2016～2021年的III期随机对照试验，包括会议摘要。识别出3项一线[IMvigor130（阿特珠单抗+化疗vs阿特珠单抗vs化疗）、DANUBE（德瓦鲁单抗vs德瓦鲁单抗+曲美木单抗vs化疗）和KEYNOTE-361（帕博利珠单抗+化疗vs帕博利珠单抗vs化疗）]和2项二线[KEYNOTE-045（帕博利珠单抗vs化疗）和IMvigor211（阿特珠单抗vs化疗）]随机对照试验。

总体而言，一线和二线分别纳入3255名和1452名患者。

在一线治疗中，与化疗相比，基于免疫治疗的方案没有显示出生存获益。然而，所有没有免疫治疗的方案，3级以上不良事件发生率较低。

在二线治疗中，与化疗相比，仅帕博利珠单抗OS有获益。相反，阿特珠单抗仅在探索性分析中显示OS获益。与二线化疗相比，没有实验性方案（阿特珠单抗或帕博利珠单抗）显示有显著统计学差异的ORR获益。

与二线化疗相比，帕博利珠单抗和阿特珠单抗的3级以上不良事件发生率降低。

因此，在转移性尿路上皮癌中，在一线治疗中，与化疗相比，基于免疫治疗的方案未获得生存获益。然而，在二线中，与化疗相比，帕博利珠单抗有生存获益。一些基于免疫治疗的临床研究正在进行中，将为局部晚期和转移性尿路上皮癌提供更多、可能更好的治疗选择。

多数免疫治疗显示出前景 结果阴性或因研究设计有缺陷

据研究者所知，尚无网络荟萃分析对这些方案进行比较。该网络荟萃分析间接比较了上述替代治疗方案。在没有直接比较的III期研究情况下，当替代治疗方案相关的获益不确定性时，这种研究方法得到了Cochrane协作组织的认可。

综上所述，对于晚期或转移性尿路上皮癌，基于免疫治疗的全身性疗法一线和二线治疗，现有的III期研究显示出一定的前景。具体而言，二线治疗仅帕博利珠单抗显示出OS获益。相反，在一线治疗中所有免疫治疗药物都未表现出相似的获益。因此，局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗仍属需求未被满足的领域。类似地，二线治疗中，需要更多的OS、PFS和ORR等指标已被证实改善的药物。最后，三线和后线以及维持治疗，可选择免疫治疗。

尽管缺乏阳性结果，但大多数被考察的免疫治疗药物显示出前景，只是有时被研究设计缺陷所掩盖。然而，上述所有的随机对照试验都奠定了坚实的基础，并有助于更好地理解免疫治疗应用于局部晚期或转移性尿路上皮癌。

（选题审校：王冠儒 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Crit Rev Oncol Hematol. 2022 Jan;169:103534.
Immuno-oncology therapy in metastatic bladder cancer: A systematic review and network meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34823022/