这些年，降压药与癌症的关系，一会儿是致癌，一会儿是防癌，让人无所适从。2022年2月，发表在《PLoS Med》的一项孟德尔随机分析，再次考察了3类常用降压药与4种常见癌症风险之间的相关性。结果发现，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或增加结直肠癌风险，未发现β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂与4种常见癌症相关。

理论上ACEI可致癌 部分流行病学研究结果也是如此

ACEI是常用降压药，通过抑制血管紧张素I转化为血管紧张素II，来降低血压。尽管临床研究支持短期使用（中位随访3.5年）相对安全，但人们担心长期使用可能会增加癌症风险。

这些安全性担忧，并非凭空而来，而是因血管紧张素转换酶（ACE）有多效作用，除了血管紧张素I以外，ACE还可裂解多种其他底物，包括几种具有增殖作用的肽类。例如，抑制ACE会导致缓激肽（一种参与肿瘤生长和转移的炎症介质）累积。此外，服用ACEI者的体内P物质含量升高，可促进肿瘤增殖、迁移和血管生成。

一些观察性流行病学研究表明，长期服用ACEI或对常见癌症（如乳腺癌、结直肠癌、肺癌和前列腺癌）的风险产生不良影响，但具体如何影响，研究结果不一：除了增加风险外，还有的是无影响甚至是保护作用。

由于多种原因，对流行病学研究的解释具有挑战性：

1、由于不可测量或无法准确测量混杂因素，包括与适应证有关的混杂，药物的流行病学研究容易受到残余混杂因素的影响。

2、探究ACEI与癌症风险的一些研究，纳入了现用药者（prevalent users），这可能会引入偏倚，因为现用药者是早期药物治疗的“幸存者”，而研究开始时的协变量可能会受到既往药物使用的影响。

3、既往的一些研究可能存在时间相关偏倚，包括永久性时间偏倚，这可能是由于参与者的随访开始、纳入条件和治疗分配不一致。这些偏倚可能会产生有利于治疗组的虚假结果，而药物流行病学研究中经常存在其他偏倚（如由于对接受治疗的个体进行更密集的临床监测和检查，而产生的检测偏差），也可能会对接受治疗的个体的效应估计产生过高偏差。

除了ACEI，β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂也是常用降压药，通过独立于ACE的途径降低血压。β受体阻滞剂与β肾上腺素能受体结合，抑制去甲肾上腺素和肾上腺素与受体结合；噻嗪类利尿剂通过抑制肾小管对的钠重吸收，促进钠和水的排泄。一些体外研究和流行病学研究提示，这些药物对癌症风险潜在具有预防作用，但结果尚不不确定。

降压药作用靶点的编码基因自然发生变异，可作为这些靶点的替代物，以考察其治疗性抑制对疾病结局的影响（“孟德尔随机”）。由于生殖系遗传变异在减数分裂时是随机分类的，因此这种方法不太容易出现传统的混杂问题。此外，孟德尔随机分析允许考察长期调节药物靶点对癌症风险的影响。

最新孟德尔随机分析：ACEI增加结直肠癌风险

发表在《PLoS Med》的该项孟德尔随机分析，考察了3类降压药靶点与遗传有关的替代抑制与4种常见癌症（乳腺癌、结直肠癌、肺癌和前列腺癌）风险的相关性。

全基因组关联研究（GWAS）中，与收缩压（SBP）相关的ACE、ADRB1和SLC12A3的单核苷酸多态性（SNPs）（P＜5.0×10−8），分别用于替代ACE、β-1肾上腺素能受体（ADRB1）和氯化钠转运体（NCC）的抑制。

这些SNPs的基因关联估计值来自GWAS联盟对以下癌症的研究：乳腺癌（122977例病例，105974例对照）、结直肠癌（58221例病例，67694例对照）、肺癌（29266例病例，56450例对照）和前列腺癌（79148例病例，61106例对照）。在FinnGen联盟（1573例结直肠癌病例，120006例对照）中进行了重复分析。Cancer GWAS和FinnGen联盟的数据，仅限于欧洲血统个人。

逆方差加权随机效应模型，用于研究这些药物靶点的遗传替代抑制与癌症风险的相关性。多变量孟德尔随机化和共定位分析，用于检验结果对违反孟德尔随机化假设的稳健性。

相当于收缩压降低1 mm Hg的基因替代ACE抑制，与结直肠癌发生几率增加相关（比值比（OR）1.13，95%CI 1.06～1.22；P=3.6×10−4)。这一发现在FinnGen联盟中得到了复制（OR 1.40，95% CI 1.02～1.92；P=0.035）。

几乎没有证据表明，基因替代ACE抑制与乳腺癌（OR 0.98，95%CI 0.94～1.02，P=0.35）、肺癌（OR 1.01，95%CI 0.92～1.10；P=0.93）或前列腺癌（OR 1.06，95%CI 0.99～1.13；P=0.08）风险相关。

ADRB1和NCC基因替代抑制，与这些癌症风险无关。

这项分析的主要局限性包括，与所考察的一些不太常见的癌症组织学亚型相关的药物靶点分析的统计能力有限，以及大多数分析仅限于欧洲血统参与者。

因此，该研究中，研究人员观察到，基因替代的长期ACE抑制与结直肠癌风险增加相关，因此有必要在充分随访的临床研究中，对ACE抑制剂的安全性进行全面评估。几乎没有证据支持其他药物靶点与癌症风险有关联，这短期随机对照研究结果一致。

临床研究实锤之前 不要着急改变临床实践

这些发现为ACE抑制剂药物靶点的长期抑制与结直肠癌风险的相关性，提供了支持，强调了在具有足够随访时间的临床研究中评估这些药物安全性的必要性。

不过，在临床研究中确认ACEI对结直肠癌风险的影响之前，不应根据这些发现来改变临床实践。

随机研究的荟萃分析，尽管没有单独报告ACEI对结直肠癌的影响，但也没有报告癌症发病率增加。鉴于结直肠癌诱导期较长，该孟德尔随机分析结果与既往临床试验结果有潜在差异，可能反映出这些试验的持续时间相对较短（中位随访时间为3.5年）。

例如，“腺癌序列”提出，正常大肠上皮转化为腺瘤，并最终转化为侵袭性和转移性癌，这一过程可能需要几十年。与这一漫长的诱导期相一致的是，在研究阿司匹林预防结直肠癌的随机对照研究中，阿司匹林的保护作用直到开始治疗7年后才出现，随访10年后，风险才明显降低。因此，ACE抑制对结直肠癌风险的不良影响，也可能治疗开始多年后才会出现。

或者ACE抑制对癌症的影响，可能仅限于腺瘤-癌序列的早期阶段，如果已经存在发育不良，可能不会影响主要为中年人的临床研究参与者的癌症风险。最后，鉴于一些证据表明，早期生活因素在结直肠癌发生中潜在发挥作用，低水平循环ACE浓度，可能仅在生命过程中的特定关键期或敏感期（如儿童或青少年）影响结直肠癌风险。

结直肠癌是全球第三大最常见癌症。鉴于ACEI在高收入和中等收入国家的高使用率，以及在低收入国家的使用率也不断增加，以及降压治疗的长期性，如果后续临床研究能够重复这一结果，将会对降压治疗的选择将产生重要影响。重要的是，考虑到高血压在超重或肥胖人群中更为普遍（结直肠癌的风险因素），这些研究结果表明，长期使用这种药物，可能会让结直肠癌风险已经升高的这一人群雪上加霜。

ACEI又分不同的类型和类别，其药效学和药代动力学也各不相同。这些不同的药理学特性（例如，吸收率、对组织结合ACE的亲和力和血浆半衰期不同）可能会影响ACEI的治疗效果。因此，将来的研究还要针对个体药物或不同种类ACEI来进行。

总之，该项孟德尔随机分析表明，ACE基因替代长期抑制与结直肠癌风险增加相关。在有足够随访数据的随机对照研究中评估ACEI的使用，可以了解这些药物的长期安全性。短期随机研究表明，长期使用β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂可能不会影响4种常见癌症的风险，该项研究则进一步提供了遗传学支持。

（选题审校：门鹏 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
PLoS Med . 2022 Feb 3;19(2):e1003897.
Genetically proxied therapeutic inhibition of antihypertensive drug targets and risk of common cancers: A mendelian randomization analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35113855/