骨质疏松症的主要危害并在其本身，而在于其次生灾害——骨折！绝经后女性是骨质疏松症的“重灾区”，临床研究显示，地舒单抗能有效减少这一高危群体的骨折风险。

然而，对于慢性病的治疗，真实世界的情况远比临床研究更复杂。真实世界中，地舒单抗是否经得起考验。2022年1月，中美学者发表在《Osteoporos Int》的一项大规模回顾性队列研究，对其真实世界治疗效果进行了考证。

骨质疏松症等慢病治疗 临床研究和真实世界情况有很大不同

骨质疏松症是重大公共卫生问题，主要影响绝经后女性。骨质疏松性骨折是老年人群住院、致残、长期治疗和死亡的主要原因之一。在世界范围内，随着人口老龄化的发展，骨质疏松症的负担正在不断增加，导致骨质疏松性骨折的发生率持续上升。

在临床研究中，虽然已经努力多纳入不同人群，但用有足够统计效力的随机试验，来评估所有可能亚组人群的临床终点，仍不切实际。慢性病治疗的临床研究持续时间较短，且纳入患者的风险通常低于真实世界临床实践中接受治疗的患者。此外，临床试验中依从性等因素对治疗结局的影响，与真实世界有很大不同。

真实世界证据可增加对各不同患者治疗有效性的认知，这些患者真实反映了实践中的内在因素（如年龄、性别、种族、临床特征和治疗偏好）和外在因素（如环境、社会经济地位、医疗资源可及性、医疗政策和区域法规）。

真实世界研究：地舒单抗有效减少绝经后骨质疏松症骨折 与临床研究一致

发表在《Osteoporos Int》的该项回顾性队列研究，为了在真实世界的绝经后女性中，考察地舒单抗预防骨折的有效性，比较了台湾和香港两个真实世界队列的骨折风险：

1.治疗队列：接受临床治疗的队列（皮下注射地舒单抗60 mg，每6个月）
2.非治疗队列（给予1剂地舒单抗后停药，临床获益未知）的骨折风险。

分别纳入台湾和香港的38906例和2835例接受地舒单抗的绝经后女性。主要终点为髋部骨折，次要终点为临床椎体和非椎体骨折。进行倾向评分匹配分析，调整已知协变量，用于估计风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。通过一系列敏感性和定量偏倚分析，评估结果的稳健性。

该研究中，台湾人群主要分析纳入554例髋部骨折。治疗队列（n=25059）的粗发病率为0.9/100人-年，非治疗队列（n=13847）为1.7/100人-年。调整队列间的预后差异后，地舒单抗减少了38%的髋部骨折风险（HR=0.62，CI:0.52～0.75）。

对于次要终点，观察到类似幅度的风险降低；在较小型的香港人群分析中，观察到类似效果。

因此，真实世界中，地舒单抗降低绝经后骨质疏松症女性骨折的有效性，与全球临床研究中所证实的疗效一致。

长期坚持治疗是正理！治疗约1年髋部骨折发生率开始明显降低

该项大规模人群队列研究的结果显示，地舒单抗治疗的髋部骨折、临床椎体骨折和非椎体骨折的风险降低，具有临床意义。

在台湾人群中，持续使用地舒单抗的患者队列髋部骨折相对风险降低38%，临床椎体骨折相对风险降低37%，非椎体骨折相对风险降低38%，治疗随访时间的平均值（±SD）为16±11个月。

尽管由于研究环境和人群的差异，真实世界研究结果不能直接进行比较，但与安慰剂对照随机研究FREEDOM（Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months）的结果基本一致。

FREEDOM研究发现，在36个月内，髋部骨折的相对风险降低40%（HR 0.60[95% CI，0.37～0.97]；p=0.04），临床椎体骨折的相对风险降低69%（HR 0.31[95% CI，0.20～0.47]；p＜0.001），非椎体骨折的相对风险降低20%（HR 0.80[95% CI，0.67～0.95]；p=0.01）。

在对较小型的香港人群进行的第二个分析结果，与台湾人群和FREEDOM研究结果一致。

Kaplan-Meier曲线分析表明，在仍接受治疗的患者中，地舒单抗降低骨折风险的获益显著。这与多项研究一致，即依从骨质疏松症治疗与结局更佳相关，包括降低髋部骨折风险。在Kaplan-Meier曲线分析中，治疗队列和非治疗队列的髋部骨折累积发生率，在治疗约12～15个月后首次发生明显分离。在FREEDOM研究中，这种影响在治疗9～12个月后开始很明显。

人口老龄化的步伐日益加快，是全球现象，这促使人们认识到，骨质疏松症是重要的公共卫生问题，尤其是亚洲庞大的老龄人群。循证干预旨在减少与骨质疏松症相关的负担，提高治疗依从性，以帮助维持患者的生活质量。

该研究发现，在真实世界中，持续使用地舒单抗的绝经后女性，髋部骨折风险具有临床意义的降低。在基线特征和骨折风险各异的受试者中，风险降低一致，与随机对照研究FREEDOM中观察到的结果相似。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：本研究是支持地舒单抗在大陆上市的关键真实世界证据。本研究对照组之所以选择接受1剂地舒单抗后停药的非治疗队列，是为了尽可能保证暴露组与对照组的基线相似，避免适应证偏倚的影响，也提示了保证抗骨质疏松治疗依从性的重要性。）

参考资料：
Osteoporos Int. 2022 Jan 15. doi: 10.1007/s00198-021-06291-w.
Effectiveness of denosumab for fracture prevention in real-world postmenopausal women with osteoporosis: a retrospective cohort study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35032187/