对于利福平耐药和多药耐药结核病患者，贝达喹啉可谓是大救星；然而，贝达喹啉也开始耐药了，让人忧心。

2022年4月，发表在《Lancet Infect Dis》的一项横断面和纵向研究，在贝达喹啉全球使用量占一半的南非，评估了耐药结核病患者中贝达喹啉耐药的流行率、遗传学特征及与临床结局的相关性。

耐药结核救星贝达喹啉也开始耐药了 使用大户南非有监测数据

贝达喹啉是一种新型二芳基喹啉，能改善耐药结核患者的结局，使培养转化的中位时间仅为2个月，成功率超过70%，调整后死亡风险比降低至1/3。一项二线治疗用贝达喹啉替代抗结核注射剂的研究显示，持续培养转化可改善患者12个月后的结局。

世卫组织（WHO）将贝达喹啉归类为耐多药结核的A组药物，推荐用于短期全口服治疗方案和利福平耐药结核长期治疗方案。

南非较早就开始使用贝达喹啉，截至2020年3月，其使用量占全球的一半以上（50.7%）。2012年12月，南非通过一项临床准入计划，贝达喹啉上市。2015年，贝达喹啉被引入耐药结核专科起始治疗机构的常规实践中。还出台了指导新药和方案使用的规定，要求成立国家级监测项目组，以监测贝达喹啉耐药的出现。该项目产生的数据构成了本研究的基础。

随后，基于贝达喹啉的治疗从耐药结核专科起始治疗医疗机构推广开来，2018年，南非迈出了大胆的一步，引入了一种对患者友好、无需注射、全口服的短期治疗方案，其中包括贝达喹啉作为多数耐药结核患者的核心药物。该方案中的其他药物为利奈唑胺（治疗前2个月）、高剂量异烟肼、左氧氟沙星、氯法齐明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。2015年之前暴露于贝达喹啉治疗，通过参加研究者可追溯到2007年，通过准入计划者可追溯到2021年。自2010年以来，南非使用氯法齐明治疗广泛耐药结核。

随着贝达喹啉使用量的增加，全球和南非都出现了个别患者出现耐药的报告。体外研究表明，atpE基因变体是贝达喹啉耐药的主要靶标，但这在临床分离株中并不常见。

出现了一种意想不到的非靶标耐药机制，并在临床分离株中主导了对贝达喹啉的低水平和高水平耐药。编码MmpL5-MmpS5外排泵抑制物的mmpR（Rv0678）基因突变，已被证明可导致贝达喹啉耐药以及对氯法齐明的交叉耐药。在未暴露贝达喹啉的患者中观察到基线Rv0678突变的存在，令人担忧，其与耐药的相关性，尚未确定。

南非横断面和纵向研究：贝达喹啉耐药结局较差 Rv0678突变是表型耐药的唯一遗传基础

发表在《Lancet Infect Dis》的该研究，利用南非数据（2015～2019），对与贝达喹啉耐药相关的流行病学、遗传学基础和治疗结局进行了横断面和纵向分析。

开始贝达喹啉治疗的耐药结核病患者，在基线、第2个月和第6个月提交监测样本，以及人口统计学信息。培养阳性的基线和基线后分离株，具有耐药表型。

纳入12岁或以上基线时培养样本呈阳性的患者。如果样本无效或呈阴性，则在基线样本提交的30天内进行贝达喹啉药敏试验。

在纵向研究中，第一个监测样本必须在表型上对贝达喹啉易感，则符合纳入标准。对贝达喹啉耐药菌株和一部分贝达喹啉敏感菌株进行全基因组测序。

国家传染病研究所结核病参考实验室和国家结核病监测数据库与耐药结核病电子登记相匹配。评估了基线耐药率、突变、传播、累积耐药发生率，以及耐药风险因素与患者结局相关的比值比（ORs）。

2015年1月1日～2019年7月31日，8041名患者提交了监测样本，其中2023名患者纳入横断面分析，695名患者纳入纵向分析。

基线时贝达喹啉耐药率为3.8%（76/2023；95%CI 2.9～4.6），与既往暴露于贝达喹啉或氯法齐明（OR 7.1，95%CI 2.3～21.9）以及额外对氟喹诺酮类或注射药物耐药的利福平耐药或耐多药结核（准广泛耐药结核：4.2，1.7～10.5）或两者（广泛耐药结核：4.8，2.0～11.7）相关。

Rv0678突变是表型耐药的唯一遗传基础。

在76名基线耐药的患者中，有4名患者（5.3%）可归因于既往暴露于贝达喹啉或氯法齐明，6名患者（7.9%）可归因于初次传播。

基线贝达喹啉耐药患者，成功治疗结局的几率较低（0.5，0.3～1）。

695名患者中有16名（2.3%）在治疗期间出现耐药，中位90天（IQR 62～195），其中12例为准广泛耐药结核或广泛耐药结核。

因此，贝达喹啉耐药与治疗结局较差相关。尤其是当患者既往暴露于贝达喹啉或氯法齐明时，如果基线或在治疗2个月后仍保持培养阳性，应优先考虑快速评估贝达喹啉耐药。通过使用新的联合疗法、优化当前治疗和患者支持来预防耐药，至关重要。

有Rv0678突变者一半对贝达喹啉耐药 预先测序或有助于排除耐药

在监测期间（2015～2019年）和项目条件下，基线时3.8%的患者有对贝达喹啉耐药的菌株，这与在南非进行的临床研究数据相符（16/391[4%]）。

在28个国家进行的一项多国监测研究中，对于未暴露于贝达喹啉患者的分离株，发生率为2.2%（95%CI 1.1～3.9），中国的一项多中心研究中观察到了相同的发生率。

包括本研究在内的所有研究中，贝达喹啉耐药与Rv0678突变相关。

南非数据中，贝达喹啉耐药的发生率略高在预料之中，因为准广泛耐药结核或广泛耐药结核（已确定为风险因素）患者是接受基于贝达喹啉方案的主要人群。2019年，南非诊断出13005例实验室检查确诊的利福平耐药或多药耐药结核病例，根据监测中95% CI估计值（2.9～4.6），预计每年出现380～600名贝达喹啉耐药患者。估计值较低可能更合适，反映了利福平耐药或多药耐药结核的总体人群（2～3%）。

基因分析未显示初次传播为主要传播途径，尽管既往贝达喹啉或氯法齐明暴露是一个重要的风险因素，但也不是主要因素。

横断面分析中，突变的系统发生分布表明获得性耐药性，纵向分析证实了获得性耐药，相同的菌株获得了新的突变。既往贝达喹啉或氯法齐明暴露是一个重要的风险因素，当患者无法进行随访时，这是一个值得关注的问题；这类患者在再次入院时，需要评估贝达喹啉耐药性。值得注意的是，即使在这一高风险人群中，19名接受检测的患者中15人敏感。因此，在等待结果时进行经验性治疗，是合适的。

在使用贝达喹啉和氯法齐明时，最大限度地减少治疗中断和失访非常重要，因为它们具有较长的最终消除半衰期（贝达喹啉为6个月，氯法齐明为1个月），可能会导致非故意的单一疗法。导致治疗药物暴露不良的其他相关因素，是不与食物一起服用贝达喹啉和低白蛋白水平，这共同强调了对患者整体支持的需要。

贝达喹啉耐药表型与预后较差相关，大多数贝达喹啉耐药患者分离株具有Rv0678突变。然而，在表型易感菌株中也发现了Rv0678突变，对于一些人，在联合治疗的后期，这些基线突变并未持续存在。

我们应该注意到，这些突变的耐药是异质的，在基线时频率较低（10～19%）。在表型敏感（3.1%）和耐药（2.9%）菌株中，Rv0678突变的比例相似。预先使用测序方法可以检测到所有突变体；然而，其中近一半在表型上易感，可能受益于继续使用贝达喹啉。然而，预先测序将提供一个很好的筛选，以排除耐药性。

初次传播是发现的另一个关键问题，需要认真关注感染预防和控制，以防止结核病的进一步传播，但这将是非常困难和昂贵。该研究的一个重要发现是，在南非，贝达喹啉治疗后出现的耐药与偶发的频率相似，这可以用使用贝达喹啉时，利奈唑胺和氯法齐明经验性联合治疗来以防止出现耐药来解释。

总之，在南非的监测期间，贝达喹啉耐药率一直相对较低；然而，随着越来越多的结核菌株暴露于贝达喹啉，随着时间的推移耐药率可能会增加。在治疗早期细菌负荷最高时，努力支持患者至关重要。重要的是有必要早期检测贝达喹啉和氟喹诺酮耐药的情况，确保强有力的前期方案，包括最低背景药物耐药的新药物或重新利用药物。在贝达喹啉耐药患者中观察到的结局较差，是一个重要的警示信号，表明在耐药结核管理中，如果要维持目前的结局改善，就需要阐明这一问题。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Infect Dis. 2022 Apr;22(4):496-506.
Assessment of epidemiological and genetic characteristics and clinical outcomes of resistance to bedaquiline in patients treated for rifampicin-resistant tuberculosis: a crosssectional and longitudinal study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34780706/