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对初治慢淋白血病随访6年 伊布替尼-利妥昔单抗方案依然优于标准治疗

来源:环球医学编译    时间:2022年05月19日    点击数:    5星

多年来,对于慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者,化疗氟达拉滨-环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)一直是一线治疗金标准。但E1912研究首次报告随访34个月的结果显示,一种非化疗联合治疗方案——IR(伊布替尼联合利妥昔单抗)无进展生存期和总生存期优于FCR方案。

2022年4月,发表在《Blood》的一项研究,呈现了E1912研究的长期随访结果(中位随访5.8年),再次力证IR方案作为≤70岁的CLL患者一线治疗的优势。

伊布替尼开启CLL治疗新时代 E1912研究曾报告随访34个月的结果

过去10年,CLL患者的治疗取得了巨大进展。在此期间,口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)和抗凋亡蛋白BCL-2被研发了出来,并对大量复发或难治性患者显示出强大疗效。这些研究中,伊布替尼是全球第一个BTKi,而维奈托克是第一个BCL2抑制剂。对他们作为一线治疗进行先导研究后,随后开展了3期研究,比较这些药物单药或联合抗CD20单克隆抗体的情况。

2018年~2020年,有5项3期研究将其与标准化学免疫治疗(CIT)进行了比较,促使一线治疗模式发生改变。这些研究证明,维奈托克联合奥妥珠单抗优于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗,而基于BTKi的治疗优于苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗、苯达莫司汀-利妥昔单抗以及既往的CIT“金标准”治疗,即氟达拉滨-环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)。

E1912研究是第一项将基于伊布替尼的治疗与FCR进行比较的研究。E1912研究首次报告研究结果时,中位随访34个月,伊布替尼-利妥昔单抗(IR)的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)优于FCR方案。尽管具有统计学显著性,但OS优势很小,似乎主要是由于FCR组的早期死亡病例所致。在首次报告时,在PFS的分析中,在所有依据预后分子和生物学的亚组中,基于伊布替尼的治疗似乎优于FCR,但在免疫球蛋白重链可变区(IGVH)突变患者中,其优于FCR的优势未达到统计学显著性。

E1912研究还描述了FCR方案和基于伊布替尼方案的短期耐受性。虽然治疗组之间3级或更高级别不良事件的总体发生率相似,但毒性特征不同。FCR方案中观察到更频繁的血细胞减少(贫血、中性粒细胞减少、血小板减少)和感染事件,而IR组常见高血压事件和心律失常/房颤。

E1912研究随访5.8年:IR方案PFS和OS均优于FCR方案 可耐受超5年

发表在《Blood》的该项研究,介绍了随机E1912研究的长期随访结果,即比较了伊布替尼-利妥昔单抗治疗与FCR方案的长期疗效,并描述了伊布替尼持续治疗的耐受性。

招募了529名<70岁未经治CLL患者。患者被随机分配(2:1比例)接受伊布替尼-利妥昔单抗治疗或6个周期FCR方案治疗。

中位随访5.8年,伊布替尼-利妥昔单抗组的中位PFS更优(风险比[HR],0.37;P<0.001)。在IGHV突变(HR:0.27;P<0.001)和IGHV未突变(HR:0.27;P<0.001)患者中,相对于FCR方案,伊布替尼-利妥昔单抗方案均改善了PFS。

在354名随机接受伊布替尼-利妥昔单抗方案的患者中,214名(60.5%)目前仍在使用伊布替尼。

在伊布替尼-利妥昔单抗组的138名中断治疗患者中,37名(10.5%的开始伊布替尼-利妥昔单抗方案患者)因疾病进展或死亡而中断治疗,77名(21.9%的开始伊布替尼-利妥昔单抗方案患者)因不良事件/合并症而中断治疗,24名(6.8%开始伊布替尼-利妥昔单抗方案患者)因其他原因退出治疗。

在能够继续使用伊布替尼的患者中,进展并不常见。因进展以外的原因停止治疗的患者,从伊布替尼停药到疾病进展或死亡的中位时间为25个月。

伊布替尼-利妥昔单抗组患者的OS持续改善(HR=0.47;p=0.018)。

总之,在IGHV突变和未突变的CLL患者,伊布替尼-利妥昔单抗的PFS优于FCR方案,OS也更佳。大多数CLL患者持续伊布替尼治疗,可耐受超过5年。

未经治CLL患者的治疗 未来该向哪个方向发力?

对FCR治疗患者进行的一部分研究(尽管并非全部)表明,IGHV突变患者,可能在治疗后8~10年PFS曲线出现平台期,E1912研究更长时间随访将继续阐明这一问题。尽管如此,在目前的随访中,伊布替尼-利妥昔单抗治疗IGHV突变患者的PFS明显优于FCR(HR=0.27)。

初始报告中观察到的伊布替尼-利妥昔单抗治疗OS有优势,更长时间随访中也得以保持。

经过大约6年的中位随访,60%随机接受伊布替尼治疗的患者仍在接受治疗。停用伊布替尼最常见的原因是不良事件。年龄可能会影响伊布替尼长期治疗的耐受性。除了进展或死亡外,基线ECOG体能状态评分较高是停用伊布替尼的独立预测因素。

对于能够继续使用伊布替尼治疗的患者,7年PFS约为80%,这表明继续使用伊布替尼的患者疾病进展相对少见。

目前的更新还提供了关于两个治疗组长期毒性的信息,具体不良事件发生率的差异与最初的报告保持高度一致。

值得注意的是,尽管E1912研究伊布替尼组的患者也接受了利妥昔单抗治疗,但BTKi增加抗CD20治疗的获益几何尚不清楚,仍然是一个活跃的研究领域。

对于未经治CLL患者,改善治疗的努力将何去何从呢?需要强调的是,E1912研究排除了17p缺失的患者。这些患者通常占到需要治疗的未经治患者的5%~10%。尽管这些个体对BTKi和BCL-2抑制剂药物有应答,但应答持续时间通常较短。此类患者需要更有效的方法,并且方法也正在开发中。

对于其余的90%~95%开始一线治疗的患者,适当的目标可能包括持久缓解、良好毒性特征、消除持续治疗需求以及一种经济可行的方案,使全世界的患者都能获得最有效的治疗。

在实现这些目标方面已经取得了一些进展。已经开发出第二代BTKis,对复发/难治性患者进行的3期临床研究的早期结果表明,这些新型靶向药物可能疗效相似,但高血压、关节痛、肌肉痉挛、腹泻和房颤等副作用发生率较低。目前,多个3期研究正在比较BTKis和BCL2抑制剂,比较新一代BTKis和基于伊布替尼的方法,并正在评估BTK联合BCL-2抑制剂治疗既往未经治患者,旨在改善耐受性,实现更持久缓解,以及消除持续治疗需求。

总之,经过大约中位6年的随访,E1912研究的长期结果继续证明,在IGHV突变和IGHV未突变患者中,伊布替尼-利妥昔单抗治疗的PFS和OS均优于FCR方案。一线伊布替尼-利妥昔单抗方案总体上耐受性良好,截至本报告发表时,大多数随机分配至伊布替尼组治疗的患者仍在继续治疗。在使用伊布替尼治疗期间,CLL疾病进展是一个罕见的事件。在因进展以外的原因停用伊布替尼的患者中,中位PFS为2年。有必要进行更长期的随访,以进一步了解晚期毒性和并发症。

这些结果再次证明,基于伊布替尼的治疗,是大多数≤70岁的CLL患者合适的一线治疗选择。


(选题审校:姜丹 编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

 

参考资料:
Blood . 2022 Apr 15;blood.2021014960.
Long-term Outcomes for Ibrutinib-Rituximab and Chemoimmunotherapy in CLL: Updated Results of the E1912 Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35427411/


 

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