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系统性轻链淀粉样变:生活质量糟到类似临终者 D-VCd方案能否改善?

来源:环球医学编写    时间:2022年05月27日    点击数:    5星

系统性轻链(AL)型淀粉样变患者的预后很差,超1/3在确诊后1年内死亡,其生活质量更是惨不忍睹,类似临终者。

3期研究ANDROMEDA显示,相对于标准治疗,添加达雷妥尤单抗疗效更优,那么是否也改善了患者糟糕的健康相关生活质量(HRQoL)呢?2022年6月,美国、意大利、荷兰等国学者在《Am J Hematol》发表了ANDROMEDA研究患者角度的结局。

AL淀粉样变患者生活质量类似临终者 D-VCd改善疗效是否也改善生活质量?

AL淀粉样变是一种罕见疾病,由单克隆浆细胞的轻链错误折叠形成淀粉样蛋白,并沉积在器官和组织,导致进行性器官功能障碍和死亡。心脏和肾脏是最常受累的器官。

AL淀粉样变患者通常预后不良;超1/3的患者在确诊后1年内死亡,4年总生存(OS)率估计为54%。心脏受累程度是AL淀粉样变患者死亡率的强预测因素,梅奥2004 III期疾病患者研究报告中位OS为7个月,梅奥2004 IIIb期疾病患者则约为3个月。心脏应答与死亡率显著降低相关,而肾脏应答与需要透析风险显著降低相关。

AL淀粉样变对患者HRQoL有显著的负面影响。造成这种情况的因素有很多,包括症状负担高、确诊过程漫长且复杂以及治疗相关不良事件。

根据一项调查,新确诊AL淀粉样变的患者HRQoL,与临终关怀患者相似,与晚期癌症或血液系统癌症患者相比,显著更差。

在2017年的一项研究中,Bayliss等使用简式36(SF36)健康调查量表,评估AL淀粉样变患者的HRQoL,发现身体和心理健康均大幅下降,对确诊12个月内患者和心脏受累患者的影响最大。在AL淀粉样变患者中,HRQoL较差与死亡风险较高相关。

从既往来看,在缺乏获批治疗的情况下,AL淀粉样变的标准治疗方案已获批用于治疗多发性骨髓瘤,通常基于硼替佐米(适用于虚弱的AL淀粉样变人群)。在硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松(VCd)联合治疗的患者中,已观察到快速和深层血液学应答,以及心脏和肾脏应答。因此,各大治疗指南纷纷推荐该方案,且美国、阿根廷和欧洲进行的多项真实世界研究均报告其为最常见方案。

3期研究ANDROMEDA,在388例新诊断AL淀粉样变患者中,比较了达雷妥尤单抗(DARA)+VCd(D-VCd)与仅VCd。初步研究结果显示,D-VCd治疗的患者的器官和血液学应答率显著较高。基于此,D-VCd成为第一个获准用于治疗AL淀粉样变患者的治疗方案。

ANDROMEDA研究的患者角度:D-VCd方案带来临床获益 未折损生活质量

发表在《Am J Hematol》的该论文,呈现了ANDROMEDA研究中患者报告的结局(PROs)。

使用三份标准化问卷,通过6个周期对PROs进行评估。通过重复测量、混合效应模型测量6个周期内的治疗效果。

PROs相对于基线的变化幅度通常较低,但组间差异有利于D-VCd组。无论血液学、心脏或肾脏应答如何,结果基本一致。

D-VCd组中更多患者PROs方面显著改善;与VCd组相比,D-VCd组的中位改善时间更快。

在第6个周期后,D-VCd组患者接受达雷妥尤单抗单药治疗,继续评估他们的PRO,在第19个周期报告HRQoL改善。肾脏和心脏受累亚组患者的PROs与意向治疗人群一致。

这些结果表明,既往报告的D-VCd的临床获益,是在不降低患者HRQoL的情况下实现,为D-VCd治疗AL淀粉样变患者进一步提供了支持。

治疗前6周期HRQoL基本无变化 或因器官应答滞后于血液学应答近1年

ANDROMEDA研究的基线PROs,反映了AL淀粉样变的症状负担较高。毫不意外,大多数患者的EORTC QLQ-C30评分,比从加拿大、欧洲和美国>15000名个体收集的一般人群标准数据更差;然而,ANDROMEDA研究两个治疗组的认知和情绪功能平均得分与人群标准相似。这可能表明,尽管AL淀粉样变对患者HRQoL中的生理功能方面有显著影响,但患者的心理/情绪健康状况与无AL淀粉样变个体相当,不过应谨慎解释研究参与者和人群标准的差异。

ANDROMEDA研究的基线EORTC QLQ-C30 GHS、功能和症状评分也优于多发性骨髓瘤患者参考人群。多发性骨髓瘤是一种血液系统恶性肿瘤,其治疗常用于AL淀粉样变患者。这可能是由于两个人群的基本特征存在差异(如年龄、健康状况、器官受累和器官衰竭)。

组间自基线PROs变化差异一般较小;然而,点估计几乎总是支持D-VCd,所有的P值均为0.05。对于所有PRO,D-VCd组患者中有意义改善的比例在数字上更大,而对于大多数PRO,VCd组患者有意义恶化的比例在数字上更大。D-VCd组中有略大比例的患者经历了SF-36 MC、社会功能和疼痛的恶化,虽然这些差异不显著。类似地,D-VCd组的平均改善时间较短,最显著的是EORTC QLQ-C30 GHS,D-VCd组的改善时间约为VCd组一半。VCd组的中位恶化时间通常较短,但除了SF-36 MCS,D-VCd的中位恶化时间比VCd组早3周左右。基线时肾脏和心脏受累患者的结局与总体研究人群一致,D-VCd组肾功能和心脏功能不全相关症状改善的患者多于VCd组。

在ANDROMEDA研究中,D-VCd组的临床结局(包括血液学、心脏和肾脏应答率)以及主要器官无恶化-进展生存率明显优于VCd。相比之下,在治疗的前6个周期中,组间PROs的差异在数值上很小,只是偶尔显著。对于大多数PRO而言,两个治疗组的患者中都有不到50%报告有临床意义的变化,这表明基线HRQoL在这段时间内基本没有变化。由于器官应答通常滞后于血液学应答10~12个月,因此在治疗的前6个月观察到的HRQoL变化不大,并不意外。VCd组患者的退出率(36.2%)高于D-VCd组(26.9%),在解释这些结果时也应考虑这一点。

D-VCd组患者在第6个周期后接受达雷妥尤单抗单药治疗,并报告EORTC QLQ-C30 GHS、疲劳及SF-36 MCS评分较基线有所改善。HRQoL改善延迟的原因仍有待充分阐明,但可能包括AL淀粉样变的器官改善速度慢于患者实现血液学CR的速度,停药硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松后毒性降低,以及由于治疗负担减少而情绪改善。

D-VCd等获批治疗方案有显著的临床效益,且HRQoL没有下降,代表了AL淀粉样变治疗发展史的一个重要里程碑,尽管还需要长期数据来完整描述该方案可实现的临床结局和相关HRQoL变化。

总之,在ANDROMEDA研究中,前6个治疗周期,接受D-VCd或VCd治疗患者的HRQoL自基线基本没有变化,治疗组之间也几乎没有差异。自首次给药后,继续达雷妥尤单抗单药治疗2年,D-VCd组患者的HRQoL改善。结合D-VCd所带来的显著临床获益,这些发现进一步支持此治疗方案用于AL淀粉样变。

 

(选题审校:王冠儒 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)


参考资料:
Am J Hematol. 2022 Jun 1;97(6):719-730.
Health-related quality of life in patients with light chain amyloidosis treated with bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone ± daratumumab: Results from the ANDROMEDA study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35293006/

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