这些年，“神药”二甲双胍留给我们的印象，是越来越“神”，除了众所周知的降糖，还有在抗癌、生发、减肥、逆生长。

不过，最近的一项研究提示，二甲双胍也有致命缺点，准爸爸服用可能影响后代健康，重大出生缺陷风险增加，尤其是男孩生殖器出生缺陷。该研究2022年5月发表在《Ann Intern Med》。

准妈妈糖尿病控制不佳影响后代 准爸爸若服用二甲双胍或也有此担忧

糖尿病对公众健康的威胁越来越大。育龄人群中糖尿病患病率越来越高，可影响精子质量，并与男性生育能力受损相关。甚至担心其与后代出生缺陷相关，但是尚未得到评估。

在孕妇中，糖尿病控制不佳与不良妊娠结局相关，包括重大出生缺陷。因此，建议孕妇积极控制血糖。虽然鲜少关注希望成为父亲的糖尿病患者，但父亲贡献了后代一半的DNA，且越来越多的证据表明精子的作用不仅仅限于提供DNA。

一些降糖药也可能影响男性生殖健康。一线口服降糖药二甲双胍可改善肥胖男性的精液参数，但独立于血糖控制可降低血清睾酮水平。鉴于其潜在影响男性生殖的能力及越来越多的2型糖尿病患者将其作为首选药物，有必要评估准父亲暴露该药物的影响。

队列研究：孕前父亲二甲双胍治疗 或导致后代生殖器官缺陷

发表在《Ann Intern Med》的该研究，旨在评估患有糖尿病的准父亲孕前接受药物治疗后，后代出生缺陷的风险是否有所不同。

这是一项基于全国的前瞻性登记队列研究。参与者为丹麦1997年～2016年无糖尿病或原发性高血压病史母亲所生活产独生子女。

如果孩子父亲在精子发育过程中处方一种或多种降糖药物，那么他们的后代被视为暴露。按照药物种类、暴露时间和兄弟姐妹，比较了性别和主要出生缺陷发生率。

纳入1116779个后代，3.3%有1个或更多重大出生缺陷（参考值）。

胰岛素暴露后代（n=5298）的出生缺陷频率与参考值一致（调整比值比[aOR]，0.98[95%CI，0.85～1.14]）。

二甲双胍暴露后代（n=1451）出生缺陷频率升高（aOR，1.40[CI，1.08～1.82]）。

对于磺脲类药物暴露后代（n=647），aOR为1.34（CI，0.94～1.92）。

父亲在精子发育前一年（n=1751）或后一年（n=2484）处方二甲双胍，后代出生缺陷频率与参考值一致（aORs，分别为0.88[CI，0.59～1.31]和0.92[CI，0.68～1.26]），暴露后代的未暴露兄弟姐妹的出生缺陷频率也与参考值一致（3.2%；暴露vs未暴露OR，1.54[CI，0.94～2.53]）。

在二甲双胍暴露的后代中，生殖器出生缺陷（均为男孩）更常见（aOR，3.39[CI，1.82～6.30]），而男性后代的比例较低（49.4% vs 51.4%，P=0.073）。

该研究的局限性在于，关于潜在疾病状态的信息有限。

总之，孕前父亲服用二甲双胍与重大出生缺陷相关，尤其是男孩生殖器出生缺陷。应进一步开展研究重复这些结果并阐明原因。

准爸爸服用二甲双胍对后代的影响 或相当于准妈妈大于45岁

该研究使用高质量登记数据，限制了选择范围和信息偏倚。该方法对比了精子发育期间不同药物暴露、相同药物在精子发育不同时间的暴露，以及暴露vs未暴露的兄弟姐妹，所有这些都支持该结果，极大限制了潜在混杂因素，正如该发现对男性生殖器出生缺陷的特异性一样。

二甲双胍相关性的E值为2.15。这是一个很强的相关性，似乎很难将观察到的相关性完全归因于未观察到的混淆因素。

糖尿病药物可能与血糖控制或糖尿病的其他方面（如肥胖）混淆，而该研究对此没有数据。接受降糖药治疗患者的平均血糖水平通常高于健康人。因此，在血糖水平最高组、胰岛素组、和孕前诊断2型糖尿病且未服用二甲双胍治疗的人群中，平均血糖水平似乎不太可能什么影响都没有。在丹麦，在整个研究期间，无论患者体重如何，二甲双胍一直是首选糖尿病药物，尽管既往接受磺脲类的患者仍可能继续使用该药。

随着时间的推移，接受降糖药的男性在增加，因此二甲双胍的使用也增加。将这段时间分为两段，两段时间内二甲双胍的aOR都相似。胰高血糖素样肽-1类似物和二肽基肽酶-4抑制剂越来越多地取代磺脲类作为辅助治疗，磺脲类药物愈发过时。

值得注意的是，出生缺陷是在药物治疗后出现，而非诊断后，然而，专科医生所见的2型糖尿病患者可能病情更严重，接受更好的治疗，或者两者兼有，最终结果尚不清楚。

磺脲类暴露后代也往往有较高的出生缺陷频率，由于二甲双胍与磺脲类药物的药理机制不同，这一发现使解释复杂化。可能是血糖控制不佳，超出平均血糖水平，特别是这两种药物对精子的影响，或者鉴于磺酰脲类药物的结果缺乏统计学意义（P=0.107），特别是对生殖器缺陷，有偶然变异（chance variation）。

考虑到精子发育前二甲双胍的暴露无影响，观察到的磺脲类药物的影响不太可能用先前使用二甲双胍来解释。临床前数据支持二甲双胍是一种新发现的抗雄激素药物，与男性生殖健康有关联。二甲双胍可影响干细胞功能和粘附因子，并与大鼠睾丸生殖细胞凋亡减少有关。雄性大鼠子代在子宫内或哺乳期暴露于二甲双胍，生殖行为发生改变。怀孕小鼠体内使用二甲双胍，胎儿和新生儿睾丸都缩小，而在体外二甲双胍可减少睾酮分泌。总之，二甲双胍与男性生殖道健康的临床前数据显示，二甲双胍对生殖道出生缺陷有特异性影响，而磺脲类药物并非如此；结果的比较有统计学显著性，表明二甲双胍（而非磺脲类）是观察到的相关性的一部分原因。

较严重的病例会流产。更普遍地说，有人认为，后代女孩过多可能表明男性生殖障碍。此外，精液质量低与男性无法生育男性后代相关。

观察到的影响的大小，与母亲年龄大于45岁（公认的风险因素）相似，在该研究数据中，活产独生子女4.8%有出生缺陷。

这表明，对希望当父亲的糖尿病患者如何进行治疗，包括饮食、体育锻炼和减肥，应该进一步进行研究。进一步的研究应该重复上述结果，同时考虑血糖控制和其他代谢特征，并阐明潜在的途径。

（选题审校：门鹏 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Ann Intern Med. 2022 May;175(5):665-673.
Preconception Antidiabetic Drugs in Men and Birth Defects in Offspring : A Nationwide Cohort Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35344380/