肝脏是脂类合成、储存和再分配的处所，因此脂类的变化也是肝脏是否安好的晴雨表，例如高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是肝硬化患者预后的指标。然而，HDL-C确切的临界值尚未完全阐明。2022年7月，发表在《J Clin Lipidol》的一项分析显示，HDL-C＜0.4mmol/L或是可靠的临界值，可对180天死亡高风险的肝硬化患者进一步分层。

脂类与肝脏休戚与共 但HDL-C低到多少预示肝硬化结局不良仍未知

有人认为，对于晚期慢性肝病，常见血脂异常这一生化指标异常。值得注意的是，肝脏是代谢稳态的基石，负责脂类的合成、储存和再分配。无论病因为何，肝细胞受损都能持续引发炎症反应，并导致后续肝星状细胞（HSCs）的激活和转分化。

肝星状细胞持续激活，最终导致肝脏结构改变、功能丧失和肝硬化，这些又在一定程度上受到脂质代谢失衡的影响。一方面，脂质代谢失衡通过增强炎症反应和活性氧（ROS）生成来促进纤维化过程。上述涉及脂肪毒性的易感性（即脂类过氧化及其有害产物），为进展为肝硬化的病理途径的“帮凶”。另一方面，越来越多的证据表明，低胆固醇血症可能与肝硬化严重程度一致，并在多种肝脏疾病中显示出预测价值。

最近，Tried等人发现，在急性代偿肝硬化终末期肝病模型（MELD）中，HDL-C对90天死亡率有相似的诊断准确性。进一步分析显示，HDL-C＜17 mg/dL（0.44 mmol/L）预示着短期生存率较低。同样，另一项研究利用受试者工作特征曲线（ROC）和多元回归分析表明，对于HBV相关失代偿性肝硬化患者，基线HDL-C≤0.53 mmol/L是30天死亡率的独立危险因素。在肝硬化情况下，血清HDL-C低下与不良结局的相关性，可能归因于其抑制炎症活动作用的受损。

虽然以前的研究很有代表性，但一些缺点也不容忽视，如：可能由于研究人群和诊断标准不同，血清HDL-C水平的截止值不一致；由于回顾性研究的固有特点，可能存在选择偏倚。

最新分析：失代偿性肝硬化 HDL-C＜0.4mmol/L是事关存亡的分水岭

发表在《J Clin Lipidol》该研究，目的是基于时间事件分析，阐明肝硬化患者短期死亡率相关HDL-C的最佳临界值，并通过倾向评分匹配（PSM）分析验证这一相关性。

共纳入238例失代偿性肝硬化患者。通过X-tile程序初步确定HDL-C的最佳临界值。通过多元Cox回归分析确定180天死亡率的独立危险因素。采用Kaplan-Meier绘制生存曲线。通过1:2比例的PSM，来减少选择偏倚和潜在混杂。

X-tile显示，HDL＜0.4mmol/L（＜16mg/dL）的生存率差异最为显著。

在整个队列和PSM中，循环HDL＜0.4mmol/L都是独立危险因素（HR 2.696，95% CI 1.082～6.791，P=0.033；HR 2.735，95% CI 1.027～7.734，P=0.048）。

此外，与单独的Child-Pugh分级或终末期肝病模型相比，HDL-C结合传统评分系统 （MELD）与不良预后相关的AUCs更高（0.78 vs 0.66；0.74 vs 0.54，二者的P＜0.05）。

因此，HDL-C＜0.4mmol/L或可作为一个现成的、可靠的临界值，用于对180天死亡高风险肝硬化患者进行分层。将HDL-C与Child-Pugh分类或MELD结合，有可能提供实质性的临床相关性，而未额外增加经济成本。

HDL-C可预测肝硬化患者预后的五个潜在机制

新出现的证据表明，HDL-C可作为各种肝脏疾病患者死亡的独立危险因素。然而，由于组间的临床和实验室参数不平衡，结果不同，以往的研究仅采用单变量和多变量分析，由于协变量选择，过拟合并不少见。因此，多重分析的结果相对不太可靠。

该研究建立肝硬化患者队列，首次采用PSM来探讨HDL-C对180天死亡率的预后价值。结果表明，控制选择偏倚以及PSM后潜在混杂因素的影响后，HDL-C＜0.4 mmol/L（＜16mg/dL）是识别高死亡风险患者的一个有用的临界值。此外，与传统预后评分（如MELD和Child-Pugh分级）相比，HDL-C在预测180天死亡率方面提供了更多的价值。

越来越多的研究证明，血脂是肝硬化的可靠指标，该研究与之高度一致。结合以往研究，研究者认为在绝大多数临床情况下，HDL-C的临界值约为0.4 mmol/L可能最佳且可行。

Child-Pugh分类和MELD目前主要用于预测肝硬化患者各方面的各类结局。然而，这些预后算法是由基础肝病的关键表现参数产生，没有考虑疾病发病机制或进展的指标。而HDL-C具有多方面的病理生理作用，可能会提高传统评分系统的预测性能。该研究结果也证实，MELD/Child-Pugh分类与HDL-C结合后的AUCs增加。

事实上，越来越多的证据已经证明，对于肝硬化患者，在各种脂类成分中，HDL-C用于预后分层具有优越性。例如，研究发现，HDL-C水平的变化为肝硬化患者最佳肝功能指标和生存预测因子，并将血清HDL-C含量的降低归因于肝细胞损伤导致肝实质合成载脂蛋白a减少。

该研究在此阐明了HDL-C预测肝硬化预后价值这一方面的潜在机制。

首先，由于肝硬化患者涉及HDL合成和代谢的几种酶发生严重损伤，所以HDL-C的结构、组成和功能受到负面影响。

其次，在机制上，正常肝功能在HDL-C的合成和运输中起着关键作用。值得注意的是，载脂蛋白A-I（apo A-I）在肝脏和肠道中合成，通过协调肝外组织中的磷脂和游离胆固醇，负责构成高密度脂蛋白约70%的载脂蛋白。在持续肝损伤下，血浆中apo A-I的产生和分泌会明显减少，相对应的是HDL-C水平的降低。总之，所有现有的证据表明，在肝病中，血浆HDL-C同时存在定量和定性损伤。

其次，普遍存在的营养不良，可加速肝硬化的疾病进展，这已被广泛接受。营养状况的恶化，与血脂异常的发生密切相关。

再其次，天然HDL颗粒的内毒素结合能力最高，从而抑制巨噬细胞产生和分泌细胞因子。值得注意的是，Thabut等人发现，在肝硬化实验大鼠中，LPS治疗前给予重组HDL，可抑制循环TNF-α水平和降低死亡率。

最后，肠道菌群在调节人体脂质代谢中起着关键作用。肝硬化和急性失代偿损伤患者通常会出现肠道微生物失调，影响脂质消化吸收，进而出现低胆固醇血症。

总之，对于180天死亡高风险的肝硬化患者HDL-C＜0.4 mmol/L，可能是一个现成的、可靠的进行分层的临界值。将HDL-C加入到传统的预后预测系统中，有潜力提供显著临床相关性，且无需额外增加经济成本。

（选题审校：李欣亚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Clin Lipidol. May-Jun 2022;16(3):325-334.
The prognostic value of high-density lipoprotein cholesterol in patients with decompensated cirrhosis: a propensity score matching analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35398041/