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连帆教授:难治性风湿免疫性疾病治疗新武器——干细胞治疗

来源:    时间:2022年07月20日    点击数:    5星

目前,风湿免疫性疾病的治疗方法主要是糖皮质激素和细胞毒药物,近年来迅猛发展的生物制剂为疗效不佳的关节病患者提供了很好的出路,但对于重症系统性红斑狼疮、难治性皮肌炎/多发性肌炎、系统性硬化症等,目前治疗仍不能得到满意的疗效。因此,对难治性风湿免疫性疾病新治疗方法的追寻一直是风湿界研究的热点。

干细胞移植作为某些血液系统恶性肿瘤和基因缺陷性疾病的治疗方法,已被广泛应用,有研究者将其应用于风湿病,亦有不少成功的报道。从理论上讲,干细胞移植是一种根治性治疗,但移植物抗宿主病、配型困难、感染风险等问题还需解决。干细胞移植对于风湿免疫性疾病而言,目前还未作为常规治疗。

目前应用最广的是造血干细胞移植。造血干细胞(hematopoietic stem cell,HSC)是造血系统的祖细胞,具有多向分化潜能,根据来源不同分为骨髓干细胞(bone marrow stem cell)、外周血干细胞(peripheral blood stem cell)、脐带血干细胞、胎肝干细胞等,其中骨髓干细胞移植(BMT)和外周血干细胞移植(PBSCT)较常用。而从供者来源来分,造血干细胞移植又可分为同种异体造血干细胞移植(allogenic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT)和自体干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,Auto-HSCT)。

从理论上讲,Allo-HSCT较Auto-HSCT可能效果更好,但Allo-HSCT面临着排斥反应、配型、伦理等一系列问题,且术后感染率高,即使是年轻患者,病死率仍高达15%~40%,这一点限制了Allo-HSCT的广泛开展。目前,间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)移植渐渐成为风湿病干细胞移植研究的热点。间充质干细胞来源于发育早期的中胚层和外胚层,最初在骨髓中发现,随后发现其还存在于人体其他多种组织中,如脂肪、滑膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺及羊水、脐带等。MSC具有胚胎干细胞类似的增殖能力和多向分化潜能,还具有很强的免疫调节功能,易于纯化、来源丰富、体外增长迅速、可长期传代,是理想的干细胞来源。

一、造血干细胞移植

1. HSCT治疗自身免疫性疾病的机制

自身免疫性疾病的发病机制虽未完全清楚,但T、B淋巴细胞功能异常是其中关键的一环。HSCT治疗自身免疫病的机制可能涉及:预处理方案的免疫抑制,移植物诱导免疫耐受、移植物抗自身免疫(GVA)效应、嵌合体形成及T、B淋巴细胞再生过程的免疫平衡重建等。

2. HSCT的治疗方法

HSCT可用于传统治疗效果不佳的患者,对于HSCT前已负荷大量免疫抑制剂或终末期的患者,HSCT的风险相当高。需选择一般情况较好的患者,以便耐受HSCT前的预处理。HSC可以从自身(Auto-HSCT)、双胞胎(syngeneic)或非亲属的HLA相合的供者(allogeneic)采集。目前Auto-HSCT在风湿免疫性疾病中应用较广,它的安全性较高、术后感染率相对较低。

HSCT的程序一般包含干细胞动员、采集、冻存、预处理和干细胞回输。Auto-HSCT动员HSC的方法主要有以下:①单纯化疗动员;②化疗+G-CSF动员;③单纯G-CSF动员。化疗+G-CSF动员可以更有效扩张外周血干细胞,然后分选出CD34+细胞。
预处理方案:多选择高剂量CTX,如200mg/kg,并在此基础上加用ATG或全身放疗(total body irradiation,TBI)。不推荐使用白消安或单独使用TBI,这类预处理方案将增加病死率。既往多使用清髓性的预处理方案,但近期研究表明,较缓和的预处理方案同样有效,亦可形成嵌合体、诱导免疫耐受。在SLE治疗中,可能需要形成完全嵌合体;但在类风湿关节炎的治疗中,混合嵌合体已能达到治疗效果。

3. HSCT治疗风湿免疫性疾病的现状

(1)系统性红斑狼疮:

从目前的研究来看,Auto-HSCT治疗SLE总体可以达到>80%的5年生存率,Burt等报道可以达到50%的5年无疾病状态,期间ANA、ds-DNA和补体水平均改善。Burt研究组还提出,HSCT适用于糖皮质激素和CTX治疗无效的神经精神性狼疮(狼疮脑病、横贯性脊髓炎等)、NIH治疗方案无效的狼疮肾炎(WHO分型Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)及严重的SLE血液系统损害。不仅如此,HSCT还对抗磷脂综合征有效。近年来,国内多家医院均有HSCT治疗SLE的报道,成功率不一,并发症包括术后感染,心力衰竭,恶性心律失常和肝、肾功能损害等。

(2)系统性硬化症:

据北美和欧洲的统计数据,用HSCT治疗系统性硬化症,5年内存活且无严重并发症的比率大约为64%。HSCT可以改善皮肤的硬化和内脏损害,但术后有大约1/3患者复发。HSCT可以稳定肺、肾和心脏功能,这可能与HSCT促进新生血管形成有关。目前有几项临床研究正在进行,这些临床研究旨在比较HSCT与CTX冲击治疗的疗效差别,相信这些数据在不久的将来能为系统性硬化症治疗方案的选择提供基础。

(3)类风湿关节炎:

HSCT可用于治疗难治性类风湿关节炎,超过50%的患者可获益。在各项临床研究中,大多数患者采用了CD34+细胞分选,次之为Auto-PBSCT,然后是淋巴细胞去除。HSCT术后复发率相当高,不过对于术后复发的患者,重新使用DMARDs治疗的药物疗效似乎比术前要好。随着生物制剂的成熟发展,目前大多数类风湿关节炎患者不需要再考虑包括HSCT在内的侵入性治疗了,只有极少数同时伴随严重器官损害而传统治疗无效者,方考虑HSCT。

二、间充质干细胞移植

Allo-HSCT较Auto-HSCT疗效更好,但移植后排斥和移植物抗宿主病限制其使用,间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)为上述困境提供了一种解决方案。MSC具有与造血干细胞相似的多向分化潜能,可以修复损伤的细胞核组织,还具有免疫调节、自我复制的功能,且提取简便、易于纯化和传代培养,是干细胞治疗的理想来源。间充质干细胞已经应用于临床,治疗多种血液系统、神经系统、心血管系统疾患,在风湿免疫疾病的应用近年来也正在广泛开展。

类风湿关节炎和骨关节炎都伴随着软骨和骨细胞外基质(ECM)的破坏,目前药物治疗着重于抑制炎症、减轻疼痛、改善功能,但针对修复软骨的力度不够,特别是骨关节炎,尚无理想药物可逆转关节破坏的进程。重症患者可能最终需关节置换,但即使如此,也无法阻止其他受累关节的病情进展。

间充质干细胞可以诱导分化为软骨细胞和骨细胞。骨髓MSC抑制T淋巴细胞活性,因此不会产生排斥反应;而且由于MSC的高度可塑性,MSC可形成新的关节组织并分泌生物活性物质、刺激病变关节的内源性细胞,修复损伤组织。有研究指出,MSC与软骨细胞按一定比例混合,再移植到受累关节腔,可能对软骨的修复功能更强,也有研究认为,将MSC置于羟磷灰石陶瓷骨架上培养,可以形成与人类正常骨组织相似的骨结构,可用于治疗大片骨缺损。

除了生成新的软骨细胞,MSC还有独特的免疫调节功能。MSC的免疫抑制功能具有剂量依赖性,主要作用于T淋巴细胞,没有主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)限制性,在临床应用上极为便利。MSC分泌IL-10、IDO(indoleamine 2,3-dioxygenase)、TGF-β、前列腺素、NO等,形成免疫抑制微环境,细胞间接触和可溶性因子的作用均十分重要。T淋巴细胞被MSC抑制后,其表达的细胞因子随之减少,可以反馈调节MSC对T细胞的移植作用,而MSC在抑制免疫细胞增殖的同时,自身的增殖也会受影响,这些反馈机制使MSC在发挥免疫调节作用的同时,也维持着免疫系统的稳态。

1. 类风湿关节炎

在体外试验和动物实验中,间充质干细胞已被证实能在特定诱导条件下向软骨、骨和脂肪组织分化,部分研究显示MSC能抑制类风湿患者炎症细胞增殖和炎症介质分泌;但某些研究提出相反的意见,认为MSC关节腔内注射可能加重滑膜炎。目前MSC用于人体类风湿关节炎的治疗有病例或病例系列报道,也有不少成功的例子,但其疗效及长期安全性尚待进一步研究。

2. 骨关节炎

骨关节炎是中老年患者的常见病,主要病理特征是关节软骨完整性破坏以及关节边缘软骨下骨板病变,目前尚无理想的药物治疗方法。受损软骨的修复是临床治疗的难点,国外不少研究曾使用软骨细胞移植法,但这种方法的细胞来源有一定限制,且提取细胞的部位可能因创伤而出现新的骨关节炎。MSC具有向软骨组织分化的潜能,为骨关节炎的治疗提供了新思路。

在成功的动物实验基础上,国外有MSC治疗人骨关节炎的个案报道,MSC关节腔内移植后,能够长时间存活,可以检测到软骨细胞增殖、关节运动能力改善、患者疼痛减轻。但这种治疗效果还不太理想,对MSC进行基因修饰等研究有可能提高MSC疗效,使之在未来广泛应用于临床。

来源:《药品不良反应与合理用药系列丛书-肾脏风湿免疫性疾病专辑》

连帆教授
连帆,中山大学附属第一医院风湿免疫科主任医师,硕士研究生导师,医学博士,美国加州大学洛杉矶分校、德国慕尼黑工业大学Klinikum rechts der Isar医院博士后/访问学者,中国医师协会风湿免疫分会青年委员,广东省“千百十”工程人才。长期从事风湿免疫临床、科研、教学工作,专注风湿免疫临床与基础研究,在国内外知名学术期刊发表论著数十篇,主持多项包括国家自然科学基金在内的国家级、省级课题,参编多部专著,担任J Rheumatol,Rheumatol Int ,Clin Rheumatol等风湿免疫国际学术期刊审稿专家及国家自然科学基金、广东省自然科学基金评审专家。


来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者:连帆教授,中山大学附属第一医院风湿免疫科
编辑:环球医学资讯常路
 

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