40岁女车工，接触铁屑约10年。既往有反复腕关节、膝关节丘疹病史，未诊治。1年前患者无诱因出现咳嗽、咳少量白痰，病初伴发热，体温最高38.0℃。自诉曾行胸部X线检查提示“双肺炎症”，外院予抗感染治疗（具体不详），体温恢复正常，但仍有咳嗽、少量白黏痰。未再诊治。5天前出现咯血一口，为暗红色血痰。遂至笔者医院就诊，急诊胸部CT检查示“双肺弥漫性病变”。该患者怎么了？如何治疗？

患者女性，40岁，于2008年12月29日入院。

一、主诉

反复咳嗽、咳痰1年，咳痰带血5天。

二、病史询问

女性，40岁，车工，接触铁屑约10年。无饲鸽史，无棉尘、发霉物质等有机粉尘接触史。既往有反复腕关节、膝关节丘疹病史，未诊治。1年前患者无诱因出现咳嗽、咳少量白痰，病初伴发热，体温最高38.0℃，无畏寒、寒战。自诉曾行胸部X线检查提示“双肺炎症”，外院予抗感染治疗（具体不详），体温恢复正常，但仍有咳嗽、少量白黏痰。未再诊治。5天前出现咯血一口，为暗红色血痰，无发热，无气短，无胸痛，无皮疹，无关节肿痛。我院急诊胸部CT检查示“双肺弥漫性病变”收入院。

评价：首次病史采集，按照常规问诊病史，但应注意几个细节：①患者自诉1年前外院胸部X线示“双肺炎症”，本次入院前胸部CT示“双肺弥漫性病变”，间隔1年的两次影像学改变属于同一个疾病还是两个疾病?如果为同一疾病，则需要考虑非感染性疾病或恶性肿瘤。如果为两个疾病，则不能除外感染性疾病。②生育期女性患者，曾反复出现关节部位皮疹，本次发病主要症状为少量咯血，胸部CT表现为“双肺弥漫病变”，故需要考虑风湿性疾病。③患者曾有铁屑接触史，需要常规进行铍肺的筛查。

三、体格检查

体温37.0℃，心率70次/分，呼吸16次/分，血压130/90mmHg，神志清楚，呼吸平稳，结膜无苍白，口唇无发绀，皮肤无皮疹、瘀斑、结节。气管居中，胸廓对称，双侧呼吸运动一致，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，无帛裂音。心脏、腹部、四肢、神经系统查体未见异常。杵状指阴性。

评价：临床表现与胸部CT“双肺弥漫病变”不相称，成为本病例非常明显的特征。症状较轻、体格检查正常，而胸部CT病变呈弥漫性，两者不相称的疾病包括肺炎支原体感染、早期结节病、肺泡蛋白沉积症、早期尘肺等。依据该线索进一步完善辅助检查。

四、实验室和影像学检查

【检查结果】

1.血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、电解质（包括血钙、血磷）均正常。
2.肝炎病毒学、HIV抗体、梅毒抗体均阴性。风湿免疫指标正常。
3.肿瘤标志物：包括CEA、C211、NSE、CA125、CA199、AFP均正常。
4.PPD（5U）试验：阴性。
5.血气分析：pH 7.432，PaO₂ 77.1mmHg，PaCO₂ 38.8mmHg，AaDO₂ 26.6mmHg。
6.肺功能：FEV1占预计值100%，FEV1/FVC 105%，MVV占预计值123%，DLCO占预计值86%。
7.胸部高分辨CT（2008年12月25日）：双肺纹理增多紊乱，双肺弥漫磨玻璃、斑片、结节影，密度不均匀，边界欠清，部分沿支气管血管束分布，纵隔内见多个增大淋巴结，双侧肺门正常，双侧胸腔内未见积液（图1）。

图1
8.腹部超声检查：肝、胆、脾、胰、双肾未见异常。

【临床分析】

1.胸部高分辨CT提示病变累及周围肺间质、肺泡腔、所属淋巴管、支气管壁及淋巴结。分析如下：①疾病累及肺泡腔为主，如肺泡蛋白沉积症（PAP）、特殊病原体感染（包括结核菌、真菌等）等；②源于淋巴组织疾病，如结节病、肿瘤（包括淋巴系统肿瘤）等；③风湿性疾病，如肉芽肿性疾病、血管炎等；④职业相关疾病，如铍肺等。但上述疾病单纯依靠胸部CT难以鉴别，需要取得组织病理，明确诊断。

2.血气分析提示轻度低氧血症；肺功能提示肺通气功能、弥散功能均正常，不仅与患者“临床表现与胸部CT弥漫性病变不相称”的特点互相吻合，而且表明疾病可能存在一定的可逆性。

五、经纤维支气管镜肺活检（TBLB）

由于首先考虑为间质性肺疾病，故无应用抗生素指征，需要完善纤维支气管镜检查，取得病理依据。

纤维支气管镜检查：双侧支气管及其各分支色泽、管口大小正常，未见结节、肿物；于右肺中叶灌洗，回收液似“牛奶样”，但PAS染色阴性；右肺上叶后段行肺活检，病理提示“类上皮细胞结节”（图2 HE×100）。

图2

【临床分析】

根据肺活检病理表现，可能的疾病为：

1.结节病
依据为：①中年女性，反复关节皮疹，可自行消退；轻度咳嗽、咳痰，无气短，无发热；肺部查体正常；②PPD试验阴性；胸部CT提示双肺弥漫病变，呈斑片、网状、结节影，纵隔内见多个肿大淋巴结；③纤维支气管镜肺活检（TBLB）病理结果为类上皮细胞结节。故临床诊断首先考虑结节病。

2.肺结核
中年女性，慢性病程，胸部CT提示双肺弥漫病变，呈斑片、网状、结节影，TBLB病理结果为类上皮细胞结节，需要与肺结核鉴别。尽管患者无低热、盗汗、乏力等结核中毒症状，但仍不能除外肺结核可能，需要进一步行抗酸染色。

3.尘肺
本例患者曾有铁屑接触史，胸部CT发现双肺弥漫病变，TBLB病理提示类上皮细胞结节，需要考虑尘肺可能。但患者症状轻，肺部无阳性体征，轻度低氧血症，肺通气和弥散功能均正常，与“尘肺”引起的双肺弥漫病变程度不匹配，即无法单纯用“尘肺”解释患者临床表现。

4.肺泡蛋白沉积症
支持该疾病诊断的依据包括：①亚急性起病、慢性病程（1年），轻度咳嗽、少量白痰，无气短、发热，肺部查体正常；②胸部CT提示双肺弥漫磨玻璃、斑片影，近心端为主；③纤维支气管镜检查肺泡灌洗液呈“牛奶样”外观。但肺泡灌洗液PAS染色阴性，肺活检病理提示类上皮样结节，PAS染色也阴性，故可除外肺泡蛋白沉积症。

评价：肺活检病理表现为“类上皮细胞结节”的疾病常见于结核病、结节病、肺铍病、矽肺等。结核病的类上皮样肉芽肿可见典型干酪样坏死或抗酸杆菌阳性，即可确诊；结节病病理特征为非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿，临床表现多种多样，但肺或胸部的淋巴结几乎总会受累。结节病的诊断需要一个以上器官证实为典型病变，并排除其他已知的肉芽肿性疾病后才能诊断；肺铍病、矽肺等为职业病，多数有长期接触金属铍或二氧化硅粉尘病史，主要发病于高技术电子元件制作行业或采石行业，与本例患者职业接触铁屑不符。

六、经胸腔镜肺活检

由于纤维支气管镜取得的肺活检组织标本很小，无法进行肺活检组织培养，尽管抗酸染色结果阴性，但病理特征仍不能除外肺结核。故暂不予糖皮质激素治疗，也无试验性抗结核指征。

评价：文献报道，结节病和结核可同时存在或在不同的时间出现于同一患者，特别是在中国，从临床角度来看，诊断结节病应常规注意除外结核病或合并结核病。因此，结节病的诊断不仅需要病理诊断，而且要求仔细除外所有已知能引起肉芽肿病变的原因。有曾被临床和病理确诊的结节病，而后来却被证明为其他疾病。故即使结节病的诊断成立，以后还需要定期随访。

为进一步明确诊断，该患者有经胸腔镜进行肺活检的指征。患者经胸腔镜进行肺活检病理结果提示：非干酪样坏死性类上皮细胞肉芽肿（图3A：HE×100，B：HE×200）、抗酸染色阴性。肺活检组织结核杆菌PCR检查阴性、真菌和结核菌培养均阴性。至此，终于明确诊断。

图3

【最终诊断】

肺结节病Ⅲ期

七、治疗方案及疗效

2009年3月给予泼尼松40mg/d［0.75mg/（kg·d）］，病情好转，2009年6月9日复查胸部CT，提示双肺病变吸收明显，遗留条索影，纵隔淋巴结缩小（图4）。逐渐规律减量至停用，总疗程1.5年，外院复查胸部CT提示肺部病变吸收，纵隔淋巴结消失。

图4

评价：类上皮肉芽肿的中央部分主要是多核巨噬细胞和类上皮细胞。类上皮细胞为圆形或卵圆形，具有微细的染色质网，核质清晰，表现为水泡状的核。类上皮细胞在巨噬细胞刺激下而形成，虽有吞噬能力，但缺乏溶酶菌颗粒。类上皮细胞可以融合成多核巨细胞，周围有淋巴细胞浸润，而无干酪样病变。初期病变可见有较多的单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润，累及肺泡壁和肺间质。随着病情的进展，炎症细胞减少，非特异性的纤维化逐渐加重，多核巨细胞还常见于不易被消化的较大异物和代谢产物周围，所以类上皮肉芽肿的组织形态学并非结节病的特异性表现，也可见于分枝杆菌和真菌感染，异物或外伤的组织反应，亦可见于铍肺、梅毒三期、淋巴瘤和外源性变态反应性肺泡炎等。故临床医师需要熟练掌握上述疾病的特征性改变，有助于进一步甄别。

八、对本病例误诊误治的思考

结节病的胸部CT，尤其是HRCT的影像学，典型表现是以双侧肺门、纵隔淋巴结对称性肿大为特征，肺内改变早期为肺泡炎表现，继而发展为肺间质浸润，以及晚期肺间质纤维化。而不典型胸部CT可表现如下：支气管狭窄或压迫，甚至造成肺不张，特别是右肺中叶；肺内孤立阴影；空洞病变；单侧或双侧肺实变；双肺粟粒样结节；胸腔积液、液气胸；单侧纵隔和（或）肺门淋巴结肿大、双侧肺门淋巴结不对称肿大以及淋巴结钙化等。

HRCT对于评价第Ⅱ、Ⅲ期结节病的肺内活动性炎症和不可逆的肺纤维化有重要意义。通常情况下结节影、磨玻璃影、肺泡实变影均被认为是可用药物治疗逆转的肉芽肿性改变；而蜂窝肺、囊性改变、肺大泡、粗大的小叶间隔影像、肺结构破坏、牵拉性支气管扩张、肺容积减少预示疾病不可逆。本例胸部CT主要表现为双肺内弥漫性片状影、小结节影、腺泡样影，从影像学分析仍以肉芽肿性炎症为主，虽有轻微的牵拉性细支气管扩张，病情仍可逆，预示治疗反应相对较好。但胸部HRCT有轻微的牵拉性细支气管扩张，提示可能存在纤维组织增生，药物治疗后不完全可逆，预计可能遗留纤维瘢痕或支气管扩张。随后的治疗反应充分印证了上述观点。

依据胸部X线表现，结节病分五期。①0期：肺部清晰，无异常；②Ⅰ期：两侧肺门和（或）纵隔淋巴结肿大，肺内无异常；③Ⅱ期：肺门和（或）纵隔淋巴结肿大，伴肺内浸润。④Ⅲ期：弥漫性的肺部病变，无肺门淋巴结肿大；⑤Ⅳ期：肺纤维化、蜂窝肺等改变。对于Ⅰ期和Ⅱ期结节病，训练有素的呼吸内科临床医生较容易诊断，但对于Ⅲ期和Ⅳ期结节病，诊断难度相对较大。本病例属于肺结节病Ⅲ期，诊断经历较曲折。然而，目前尚无临床实验证明Ⅲ期和Ⅳ期结节病确诊率低于Ⅰ期和Ⅱ期结节病。

综上所述，本病例延误诊断关键点是：①对于临床表现和影像学病变程度不相称的疾病鉴别诊断思路不清晰；②对于无肺门淋巴结肿大的结节病影像学认识不足。

小贴士

结节病的影像学特征

1.典型胸内结节病影像学表现
（1）胸内淋巴结肿大：①肺门淋巴结肿大：双侧肺门为主；②纵隔淋巴结肿大：右上纵隔、主动脉窗常见。
（2）肺实质改变：①间质性改变：最常见；②肺泡型改变；③粟粒样改变；④肺内肉芽肿性病变；⑤双肺磨玻璃样阴影和纤维瘢痕性病变。

2.不典型结节病影像学表现
（1）肺内病变：①孤立结节影；②肺不张；③单侧或双侧肺实变；④双肺粟粒样结节。
（2）单纯纵隔淋巴结病变：①纵隔肿物：右上常见；②纵隔淋巴结肿大。
（3）胸膜病变：少见。
（4）肺门病变：少见。

大连医科大学附属第一医院 赵亚东 季颖群

（环球医学编辑：余霞霞）

来源：《防范与走出常见诊疗误区：呼吸疾病临床病例精粹》
作者：康健
页码：140-145
出版：人民卫生出版社