可切除食管癌推荐新辅助治疗后手术治疗，但多年一直争议不断：哪种新辅助治疗模式更好？

2022年6月，中国、美国、爱尔兰和意大利学者发表在《Front Immunol》的开放标签、单臂研究（PEN-ICE），评估了新辅助帕博利珠单抗+化疗用于可切除食管癌的有效性和安全性，结果喜人。

呼唤兼具安全性和有效性的治疗

食管癌是全球第七大最常见的癌症相关死亡。在中国，它是第六大常见恶性肿瘤，食管鳞状细胞癌（ESCC）是其主要亚型。晚期或转移性食管癌患者的中位总生存期（OS）极低。对于仅接受手术的患者，OS率正在提高；尽管如此，5年生存率仍不超过50%。

根据当前的国家综合癌症网络（NCCN）指南，推荐含新辅助放化疗的多模式治疗作为T2-4aNxM0可切除ESCC患者的标准治疗。CROSS研究是明确的现代随机临床试验（RCT），在多模式和仅手术队列中，OS分别为48.6个月vs 24.0个月。然而，这种治疗的一个主要局限可能是术后主要呼吸道并发症（包括肺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭和肺栓塞）和死亡风险增加。因此，随着对食管癌肿瘤生物学和基因组学的深入了解，正在探索将有效性和安全性结合起来的新方法。

在这方面，目前对针对肿瘤微环境（TME）内免疫细胞的治疗引发极大兴趣。程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂已在多项临床试验中进行评估。KEYNOTE-181研究评估帕博利珠单抗vs化疗作为晚期（不可切除或转移性）食管癌的二线治疗。PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10的患者，帕博利珠单抗组和化疗组的12个月OS率分别为43%和20%。

KEYNOTE-590试验评估帕博利珠单抗联合化疗vs化疗作为不可切除或转移性食管癌一线治疗。化学免疫治疗ESCC的12个月生存率高于化疗（51% vs 38%）。

PEN-ICE研究：可切除ESCC新辅助免疫治疗联合化疗 安全且有效

发表在《Front Immunol》的该项单臂研究，评估了新辅助帕博利珠单抗+化疗用于可切除ESCC患者的有效性和安全性。

该研究纳入临床II-IVA期ESCC患者，他们在完成帕博利珠单抗（200 mg）联合常规化疗方案（3个周期）治疗后4～6周内接受手术。将这种联合治疗的安全性和有效性作为该研究的主要终点进行评估。

2019年4月～2020年8月，共纳入18例患者（包括14名男性），其中13例患者进展到手术。术后病理显示，主要病理缓解（MPR）9例（9/13，69.2%），病理完全缓解（pCR）6例（6/13，46.2%）。5例患者（5/18，27.8%）出现了3～4级的严重治疗相关不良事件（AE）。

在数据截止时（2022年3月25日），随访时间最短为17.8个月。预处理标本中PD-L1的表达与残余活瘤（RVT）的百分比没有显著相关性（r=-0.55，P=0.08）。治疗前后标本中，CD68+巨噬细胞计数的变化与RVT弱相关（r=0.71；P=0.07），而术后叉头框P3阳性（Foxp3）+T细胞/CD4+T细胞比率与RVT呈正相关（r=0.84，P=0.03）。

ESCC新辅助免疫治疗和化疗联合，与TME的高病理缓解和免疫效应相关。其具有可接受的毒性和良好的疗效，这为其在RCT中的进一步评估提供了强有力的理由。

期待RCT和转化研究

与PALACE-1不同（在新辅助治疗中联合免疫治疗和放化疗治疗可切除食管癌），该研究首次报告帕博利珠单抗联合化疗用于食管癌的新辅助治疗。该研究在作者所在医院进行，涉及18例患者，虽然样本量较小，但进行了重要观察。同时，该试验首次报告新辅助化疗免疫治疗用于ESCC的OS，除了1例患者失访（4个月）和患者死亡（4.1个月），最长或最短的随访时间为29.9或17.8个月。1年的OS率与既往研究相似。

46.2%的pCR率较高，与CROSS试验（ESCC，49%）和NEOCRTEC 5010 RCT（43.2%）中观察到的放化疗的pCR率相似。该研究想证明两名术后中度～重度非典型增生的患者有pCR。这种病理缓解水平在新辅助中仅化疗的既往研究中没有观察到，其pCR通常低于20%（12.8%）。

此外，最近的一项回顾性研究，在ESCC新辅助治疗环境中进行了两个周期的化疗联合免疫治疗，结果显示pCR为22.2%～35.3%，低于本研究。据推测，新辅助治疗的周期可能会影响有效性，这值得进一步研究证实。

此外，pCR和MPR具有生存优势，并延长食管癌和许多其他癌症的中位无病生存期（DFS）。为了验证ESCC新辅助化学免疫治疗的DFS和OS获益，可以在该患者人群中进一步探索该方案。此外，该研究中，对于没有靶病变的患者，RICIST1.1系统的标准仅包括CR、PD、非CR/非PD，难以获得ORR值。因此，RICIST1.1系统评估ESCC新辅助免疫化疗有效性的准确性需要进一步探索。

总之，新辅助化学免疫治疗对ESCC患者安全可行，pCR和MPR较高，对TME有明显影响。随着食管癌抗PD-1治疗的辅助研究（如Checkmate 577试验）报告了有前景的结果，应使用这种治疗范式进行进一步的RCT和转化研究，或具有相当大的潜力。

（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Front Immunol. 2022 Jun 2;13:849984.
Neoadjuvant Pembrolizumab and Chemotherapy in Resectable Esophageal Cancer: An Open-Label, Single-Arm Study (PEN-ICE)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35720388/