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多个淋巴结转移局晚期食管鳞癌 新辅助放化疗杀伤力太大?试试这一方案

来源:环球医学编写    时间:2022年08月19日    点击数:    5星

对于多个淋巴结转移的局部晚期食管鳞状细胞癌(ESCC),由于放疗范围广,新辅助放化疗后围手术期并发症增加,病理完全缓解(pCR)率也差强人意,亟需减毒增效的新辅助治疗方案。

2022年3月,中国学者在《J Immunother Cancer》发表了卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗局晚期ESCC的多中心、单臂、II期试验,结果令人鼓舞。

多个淋巴结转移ESCC新辅助亟待减毒增效 检查点抑制剂带来希望

食管癌是全球第七常见癌症,癌症相关死亡人数则排名第六。对于食管癌,中国最常见的组织学亚型是鳞状细胞癌ESCC,约占90%。局晚期ESCC虽接受术前放化疗后再手术的治疗,但约一半在术后5年内出现复发。因此,需要更有效的全身性治疗来改善长期预后。

卡瑞利珠单抗是一种靶向PD-1的检查点抑制剂。2018年的一项纳入30例重度预治疗ESCC患者的研究,首次描述了卡瑞利珠单抗的安全性和有效性。之后,卡瑞利珠单抗vs化疗二线治疗ESCC的III期研究ESCORT表明,卡瑞利珠单抗治疗患者总生存期(OS)更长,3~5级不良事件发生率与化疗相当。

最近,III期研究ESCORT-1st表明,卡瑞利珠单抗+化疗一线治疗可提高晚期ESCC患者的生存率。

虽然既往一线治疗结果已经证实了免疫治疗的可行性和安全性,但其在可切除食管癌患者中的应用,尚未确定。在过去两年里,免疫治疗在新辅助治疗中的应用引发关注,也有一些临床研究已报告结果。然而,对于有多个淋巴结转移的ESCC,由于放疗范围广,新辅助放化疗后的围手术期并发症不可避免地增加。此外,食管癌仅化疗的pCR率仅为3%~10%。因此,如何减少这些患者新辅助治疗的毒性并提高有效性,需要进一步研究。

中国II期研究:卡瑞利珠单抗+化疗新辅助治疗 39.2%病理完全缓解

发表在《J Immunother Cancer》的该研究,旨在以pCR作为主要终点,评估卡瑞利珠单抗+化疗新辅助治疗局晚期ESCC的安全性和有效性。

纳入局晚期可切除ESCC患者,分期为T1b-4a、N2-3,M0或M1淋巴结转移(局限于锁骨上淋巴结)。

符合条件的患者在手术前每21天静脉注射卡瑞利珠单抗(200 mg,第1天)+nab-紫杉醇(100 mg/m2,第1、8、15天)和卡铂(曲线下面积为5 mg/mL/min,第1天),持续两个周期。

主要终点为符合方案人群中的pCR率。对接受至少一剂卡瑞利珠单抗治疗的改良意向治疗人群进行安全性评估。

2019年11月20日~2020年12月22日,共纳入60例患者。55例患者(91.7%)完成了完整的两个周期治疗。51例患者接受手术,50例患者(98.0%)实现了R0切除。

20例患者(39.2%)检测到pCR(ypT0N0),5例患者(9.8%)对原发肿瘤完全应答,仅在淋巴结有残留疾病(ypT0N+)。

58例患者(96.7%)发生任何级别治疗相关不良事件(TRAE),其中最常见的是白细胞减少症(86.7%)。34例患者(56.7%)发生3级或更严重的不良事件,1例患者(1.7%)发生5级不良事件。无院内、术后30天及90天死亡。

因此,卡瑞利珠单抗联合化疗具有强大的抗肿瘤活性,且没有意外的安全性问题。该研究结果证实,对于局晚期ESCC,卡瑞利珠单抗联合化疗是一种有前景的新辅助治疗方案。

免疫检查点阻断有助消除微转移灶 生存率更佳

该项多中心、单臂、II期研究中,在多个淋巴结(≥3个)转移的ESCC患者中,新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗的pCR率为39.2%。值得注意的是,该研究是在临床N2-3期疾病患者中进行的。鉴于限制放疗视野对广泛淋巴结转移和潜在血液学转移的高危患者疗效有限,所以该研究采用了化疗+免疫治疗。

相反,具有里程碑意义的研究,如NEOCRTEC5010研究、CROSS研究l和FFCD 9901研究,纳入了临床分期N0-1的患者。这些研究对患者进行了放化疗,结果显示pCR率高达33.3%~49%,这可能归因于改善了放疗的局部控制。

基于持久的抗肿瘤活性和OS延长,建议对晚期恶性肿瘤患者进行免疫检查点阻断。Checkmate 577研究对R0切除食管癌或胃食管连接部癌伴残余病变的患者进行了研究,结果表明,与接受安慰剂的患者相比,接受辅助纳武利尤单抗的患者无病生存率显著提高。在新辅助治疗中,目前认为免疫检查点阻断通过诱导系统免疫激活,可以消除微转移灶,带来更佳的生存率。在新辅助免疫治疗研究中,也发现外周血中肿瘤驻留T细胞克隆的扩增。

对黑色素瘤新辅助治疗的汇总分析表明,病理学应答与RFS和OS改善相关。研究者已报告了短期结果,进一步的长期结局正在跟进。同样,局部晚期ESCC患者化疗后接受检查点阻断的II期研究报告了短期结果,pCR率为36.4%。在局部晚期ESCC的Ib期研究中,在化疗联合卡瑞利珠单抗新辅助治疗中添加阿帕替尼(VEGFR2抑制剂),pCR率为24.1%。虽然本研究中的pCR率为39.2%,在数值上高于这两项研究中的pCR率,但需要谨慎地进行研究之间的交叉比较。

此外,PALACE-1研究表明,与本研究相比,帕博利珠单抗+放化疗新辅助的pCR率较高,为55.6%。放疗和患者群体不同(纳入的患者中35%为临床分期N0-1)可以解释有效性的差异。

据报道,免疫治疗会引起严重组织反应,可能导致手术视野密集和困难。然而,在本研究中没有遇到这种情况。术中间质间隙与新辅助化疗后的变化基本相似。偶尔会出现组织水肿,但不会增加手术难度。平均手术时间为228分钟,这与研究者既往的结果一致。微创技术占手术入路的98%,转换率极低,仅为0.7%,这也证实了该方案不会增加手术难度。

在本研究中可以看到,通过RECIST评估,病理学肿瘤消退与放射学应答轻微相关。此外,包括肿瘤大小和代谢在内的总体肿瘤负担减轻,与病理学消退密切相关。通过影像学评估原发肿瘤应答可能是病理学应答的潜在预测因子。PD-L1表达与肿瘤应答不相关,这与COVERT-1st研究一致。

总之,NICE方案在局晚期ESCC中显示出强大的抗肿瘤活性。TRAE与新辅助放化疗的安全性基本一致。这些数据确定,卡瑞利珠单抗+每周化疗是局晚期ESCC一种有前景的新辅助治疗方案,有必要进一步进行III期随机对照研究。


(选题审校:闫盈盈 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)


参考资料:
J Immunother Cancer. 2022 Mar;10(3):e004291.
Multicenter, single-arm, phase II trial of camrelizumab and chemotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35338088/
 

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