食管周围的解剖结构很复杂，仅手术很难完全清除癌组织，辅以新辅助化疗，能获得更好的治疗效果。新辅助化疗联合免疫治疗，效果或能更上一层楼。

2022年7月，中国学者发表在《Front Immunol》的一项研究，探究了卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗用于食管鳞状细胞癌的有效性和安全性，及其对手术难度和围术期并发症的影响。

新辅助化疗能助手术一臂之力 免疫治疗或能锦上添花

每年有超过54万人死于食管癌，占所有癌症相关死亡的5.5%。食管癌在世界范围内呈现出区域集中性。全球食管癌病例亚洲占大多数，其中49%在中国。亚洲和全球最常见的病理类型是食管鳞状细胞癌。

食管癌的治疗通常既有单一治疗，也有联合治疗，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。食管癌在发生进展或远处转移之前很难发现，超过40%的患者确诊时已远处转移。

由于食管周围的解剖结构很复杂，仅手术会增加肿瘤不完全切除的风险，可能增加局部复发风险，其治疗效果无法令人满意。新辅助治疗可以缩小肿瘤体积、降低病理分期、消除潜在亚临床微转移。一些研究表明，与仅手术相比，新辅助化疗可改善患者的预后。

近年来，随着免疫治疗的出现和使用，与化疗相比，免疫治疗不会增加不良反应。因此，医生们开始探索免疫检查点抑制剂（ICI）联合新辅助化疗，是否比仅新辅助化疗更有效和安全。同时，由于食管切除术和淋巴结清扫术非常复杂，涉及多个手术区域，因此围术期可能出现各种并发症，且是临床医生关注的主要问题。与仅手术相比，术前新辅助治疗已被证明不会影响术后生活质量；因此，还要考察卡瑞利珠单抗治疗后再手术，是否增加手术难度或并发症发生率。

回顾性研究：联合卡瑞利珠单抗pCR达41.7% 手术难度和并发症未增加

发表在《Front Immunol》的该项回顾性研究，探究了卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗治疗食管鳞状细胞癌的有效性、安全性和短期围术期预后。

纳入254例中国食管鳞状细胞癌患者；48例接受卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗（C-NC组），206例接受新辅助化疗（NC组）。所有患者在完成两个周期新辅助治疗后均接受了手术。

C-NC组20例（20/48，41.7%）和NC组22例（22/206，10.7%）实现病理学完全应答（pCR）（p＜0.001）。

C-NC组29例（29/48，60.4%）和NC组56例（56/206，27.2%）实现主要病理学缓解（MPR）（p＜0.001）。

新辅助治疗期间，C-NC组患者的骨髓抑制发生率（33/48，68.8%）低于NC组（174/206，84.5%，p=0.012）。C-NC组新辅助治疗期间不良反应的总发生率（37/48，77.1%）也低于NC组（189/206，91.7%，p=0.003）。

C-NC组患者术中清除的淋巴结多于NC组（34 vs 30，p＜0.001）。

Logistic模型显示，治疗方案、年龄和淋巴结转移是这些患者是否实现pCR的影响因素（p＜0.001）。关于其他不良事件和手术相关数据，两组之间未观察到显著差异。

因此，卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗是一种有效的新辅助治疗方案，安全性可接受，且不增加手术难度或并发症发生率。接受卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗的患者、年轻患者或无淋巴结转移的患者，更有可能实现pCR。

化疗方案的选择 或不影响卡瑞利珠单抗应答

卡瑞利珠单抗已用于治疗不可切除晚期食管鳞状细胞癌，有效性和安全性可接受。然而，其用于新辅助治疗的安全性和有效性，仍处于探索阶段。

Liu J等人的一项II期临床研究，考察了卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗的有效性和不良事件。最终结果显示，39.2%的患者（20/51）实现了pCR，这与研究者观察到的结果相似。这是一个令人兴奋的结果，证明了卡瑞利珠单抗在新辅助治疗中的潜力。同时，该研究中新辅助化疗方案的选择，与Liu J和Yang Y等人的研究不完全相同。然而获得了相似的pCR率，表明化疗方案的选择可能不会影响卡瑞利珠单抗治疗的患者最终缓解。需要做更多的工作来证实这一猜测。

研究者还回顾了几项关于ICI在新辅助治疗中应用的研究。Liu J等人使用了由卡瑞利珠单抗、nab紫杉醇和顺铂组成的新辅助方案，最终pCR率为35.3%。Yang G等人使用了包括卡瑞利珠单抗+nab紫杉醇和S1胶囊的新辅助方案，最终pCR率为33.3%（4/12）。Yang W等人使用了由卡瑞利珠单抗、nab紫杉醇和卡铂组成的新辅助方案治疗食管癌，最终pCR率为25%（5/23）。Yang P等人使用了由卡瑞利珠单抗、紫杉醇和卡铂组成的新辅助方案，最终pCR率为31.3%。总的来说，含卡瑞利珠单抗方案pCR率更好。

由于淋巴结消退的程度与原发性肿瘤消退的程度不同，有研究表明，某些淋巴结改变可能与新辅助治疗无关。因此，该研究未对淋巴结消退进行深入描述或探讨。

研究者发现，该研究中，年轻患者或无淋巴结转移的患者更有可能实现pCR。由于淋巴结转移状况在手术前很难评估，所以淋巴结转移的确定主要基于术后病理。此外，年轻患者更有可能预后更佳。无淋巴结转移也意味着疾病仍处于早期阶段，这也可能意味着预后更佳。在一项涉及1792名食管癌患者的研究中，Zhang GQ等人发现，在无淋巴结转移的患者中，年轻患者清除更多淋巴结，可能比老年患者的预后更好，这与研究者得出的结论一致。

就新辅助治疗期间的安全性而言，卡瑞利珠单抗的表现也令人惊讶。卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗的所有级别不良事件均低于仅新辅助化疗（77.1% vs 91.7%）。

然而，该研究中，尽管免疫治疗后胃肠道反应和皮肤损伤的发生率与新辅助化疗无统计学显著差异，但发生率较高（12.5% vs 9.2%，4.2% vs 0.5%）。研究者认为这一发现值得更多关注，需要在更大样本的研究中进行探索。

根据研究者经验，与仅手术相比，在新辅助治疗后进行手术通常更困难，术后并发症的发生率增加。有研究报告，肿瘤和周围组织对新辅助治疗反应，可能导致致密纤维化，这对分离组织提出了技术挑战。在该研究中，研究者观察到，在卡瑞利珠单抗治疗的患者中，能够在相似的手术时间内切除更多的淋巴结（34 vs 30，p＜0.001），这有利于更准确的淋巴结分期和改善患者预后。

这些患者的手术相关损伤通常与胸导管和喉返神经损伤有关，通常只有在出现乳糜胸、嘶哑和喝水时窒息等症状后才能发现。非手术侧（左）的肺炎、肺不张或胸腔积液占术后肺部并发症的大多数。术后肺部并发症的发生可能与胸部手术的时长有关，致密纤维化可能延长手术时间。在该研究中，食管胃吻合口瘘形成和转移到ICU的发生率没有显著差异；然而，它们是最危险和最严重的术后并发症。所有这4个因素，以及切口愈合延迟，都与术后住院时间显著延长有关。

C-NC组虽然观察到了术后并发症，但总发生率很低，并且可以控制，没有发生死亡。因此，研究者认为新辅助免疫治疗后再手术治疗的挑战和风险在可接受范围内。

总之，卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗，比新辅助化疗更有效，其安全性和对手术的影响令人满意。年轻患者或无淋巴结转移的患者更有可能实现pCR。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：免疫治疗加到新辅助治疗中研究比较热，但药物选择、适应证选择、给药剂量和时机尚未标准化，仍需进一步的研究给予参考依据。）

参考资料：
Front Immunol. 2022 Jul 14;13:953229.
Efficacy and safety of camrelizumab in combination with neoadjuvant chemotherapy for ESCC and its impact on esophagectomy
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35911723/