在既往未治疗ERBB2阳性食管胃腺癌（EGA）患者中，伊匹单抗与FOLFOX分别联合纳武利尤单抗和曲妥珠单抗的疗效未知。2022年6月，发表在《JAMA Oncol》的一项研究显示FOLFOX联合曲妥珠单抗和纳武利尤单抗显示了良好的疗效。

重要性：在转移性EGA中，在化疗中加入程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂可改善特定患者群体的预后。

目的：研究曲妥珠单抗和PD-1抑制剂与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂或奥沙利铂（FOLFOX）一线治疗晚期ERBB2阳性EGA的疗效。

设计、地点和受试者：2018年3月至2020年5月，在德国21个地点开展了一项2期多中心、门诊、随机临床试验，包括2个试验组与1个历史对照组。报告的结果基于14.3个月的中位随访。包括先前未经治疗、转移性ERBB2阳性（局部免疫组织化学评分为3+或2+/原位杂交扩增阳性）、EGA、足够的器官功能和免疫治疗资格的患者。数据分析于2021年6～9月进行。

干预：患者随机接受曲妥珠单抗和纳武利尤单抗（1 mg/kg×4/240 mg，持续12个月）联合mFOLFOX6（FOLFOX组）或伊匹单抗（3 mg/kg×4 mg，持续达12周）（伊匹单抗组）。

主要结局和测量指标：主要终点是生存率的改善，每个组的12个月总生存率从55%（曲妥珠单抗/化疗——ToGA方案）提高到目标值70%。

结果：共招募97例患者，88例患者接受随机分组（18例女性，70例男性；中位[范围]年龄61[41～80]岁）。基线时， 54例患者（61%）的体能状态为0，34例患者（39%）体能状态为1；66例（75%）患者的EGA位于食管胃交界处，22例（25%）患者的EGA位于胃。中心事后生物标志物分析（84例患者）显示，59例患者（72%）的PD-1配体1（PD-L1）综合阳性评分为1分或更高，46例患者（56%）的阳性评分为5分或更高，76例患者的ERBB2阳性得到证实。FOLFOX组12个月的观察总生存率为70%（95%CI，54%～81%），伊匹单抗组为57%（95%CI，41%～71%）。FOLFOX组和伊匹单抗组分别有29例和15例患者发生治疗相关的3级或以上不良事件（AE），两组分别有20例和17例患者发生了治疗相关的严重不良事件。伊匹单抗组自身免疫相关不良事件的发生率较高，FOLFOX组神经病变的发生率较高。液体活检分析显示，早期无细胞DNA增加与曲妥珠单抗治疗后较短的无进展生存期和总生存期以及表位丢失ERBB2耐药序列变异密切相关。

结论和相关性：在这项随机临床试验中，与历史对照和曲妥珠单抗、纳武利尤单抗+伊匹单抗相比，曲妥珠单抗、纳武利尤单抗联合FOLFOX在ERBB2阳性EGA中显示了良好的疗效。与ToGA方案相比，伊匹单抗组产生了相似的总生存期。

（选题审校：程吟楚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Oncol. 2022 Jun 23;e222228.
Efficacy of Ipilimumab vs FOLFOX in Combination With Nivolumab and Trastuzumab in Patients With Previously Untreated ERBB2-Positive Esophagogastric Adenocarcinoma: The AIO INTEGA Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35737383/