最近，“神药”二甲双胍又出圈了！眼见新冠病毒七十二变，精准出击的疫苗和某些药物纷纷败下阵来，万金油二甲双胍派上了用场。

8月，顶刊《新英格兰医学杂志》刊登的一项RCT提示，门诊的新冠早期患者吃点二甲双胍，急诊就诊、住院或死亡风险减少42%。

新冠早期吃点二甲双胍 重症风险减少42%

这项3期、双盲、随机、安慰剂对照试验，采用2×3析因设计，在门诊的新冠早期患者中，考察3种早已在临床使用的药物——二甲双胍、伊维菌素和氟伏沙明，预防重症新冠的有效性。

为何选择这3种药物？研究者在文中写道，根据生物物理模型预测，蛋白质翻译可能是抗病毒治疗的靶点。此外，无论是临床前实验，还是一些观察性研究，这3种药物都初步展示出这一功能。

纳入了1323例超重/肥胖的新冠门诊患者，中位年龄46岁（范围30~85岁），中位BMI 30 kg/㎡，52.2%已接种新冠疫苗。

入组的患者3日内确诊新冠，症状出现7日内随机分组，从出现症状到开始使用试验药物，平均天数为4.8天。

3种药物的给药方法为：二甲双胍1500 mg/d，共14天；氟伏沙明50mg每日2次，共14天；伊维菌素390～470μg/kg，共3天。

主要终点为低氧血症（家庭血氧定量法氧饱和度≤93%）、急诊就诊、住院或死亡组成的复合终点。所有分析都使用了同时随机分组的对照组，并对SARS-CoV-2疫苗接种和接受其他试验药物进行了调整。

结果显示，二甲双胍组主要事件的调整比值比为0.84（95%置信区间[CI]，0.66～1.09；P=0.19），伊维菌素组为1.05（95%CI，0.76～1.45；P=1.78），氟伏沙明组为0.94（95%CI，0.66～1.36；P=2.75）。

在预先指定的次要分析中，二甲双胍组急诊就诊、住院或死亡的调整比值比为0.58（95%CI，0.35～0.94），伊维菌素组为1.39（95%CI，0.72～2.69），氟伏沙明组为1.17（95%CI，0.57～2.40）。二甲双胍组、伊维菌素组和氟伏沙明组的住院或死亡调整比值比分别为0.47（95%CI，0.20～1.11）、0.73（95%CI，0.19～2.77）和1.11（95%CI，0.33～3.76）。

总之，这项研究显示，在门诊的早期新冠患者中，3种药物均未对低氧血症、急诊、住院或死亡组成的复合主要终点产生显著影响。二甲双胍对预防主要终点的重要组成（急诊科就诊、住院或死亡）可能有益处。然而，这是一个预先指定的次要终点，需要更多研究来验证。

“救场奇兵”二甲双胍

主要研究者Bramante CT博士表示，这项研究表明，二甲双胍可能会降低因COVID-19急诊就诊、住院或死亡的可能性，为新冠感染者提供了一种广泛可用的疗法，但还需要进一步验证。

既往发现二甲双胍可能为新冠患者带来获益的研究，均以观察性为主；此项为随机对照研究，证据更为有力。

该研究纳入的受试者均超重或肥胖，而这些人本身就是重症高危人群，二甲双胍表现出预防重症的效果具有重要临床意义。

该研究纳入的患者绝大多数（97%以上）没有糖尿病，这可能拓宽了新冠获益人群。

既往的多数观察性研究多发现的是二甲双胍一级预防新冠的效果，即在感染新冠前已经在吃二甲双胍，感染后后果减轻；而该研究验证了感染新冠早期吃点二甲双胍，有二级预防重症的作用。

需要提醒的是，本研究中，患者服用二甲双胍的剂量为1500 mg/d，无需调整剂量，这可能导致副作用和停药；在按方案分析中，二甲双胍组168例患者中有8例（4.8%）住院，对照组179例患者中14例（7.8%）入院。此外，速释二甲双胍的全身暴露量峰值可能高于缓释制剂，这可能与对新冠感染的有效性有关。

二甲双胍为何有潜在抗病毒作用？研究者分析道，既往研究表明，二甲双胍改善了抗病毒药物对丙肝的持续病毒学应答。二甲双胍对抗新冠肺炎的作用机制，猜测包括抗炎、抗病毒活性以及预防疾病急性期的高血糖，但需要进一步研究验证。

总之，不停“变变变”的新冠，让精准的应对策略的威力下降，包括预防和治疗。如今，二甲双胍新冠获益证据链已覆盖一级预防与二级预防、广大糖尿病与非糖尿病人群成了，是名副其实的新冠“救场奇兵”！

references：N Engl J Med. 2022 Aug 18;387(7):599-610.
Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36070710/