最初报道，靶向药伊布替尼相关高血压的发病率相对较低（5%～18%）。然而，最近的研究提示，这一发生率或被严重低估。

2022年3月，美国学者发表在《Heart》的一项研究再次证实，伊布替尼治疗导致高血压很常见，治疗1个月，36.6%的患者收缩压升高10 mm Hg以上。

伊布替尼相关高血压 或远高于最初报道

伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗慢性淋巴细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症以及其他疾病，如套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。其作用机制是通过阻断B细胞信号通路和靶向其他下游转录因子，导致CD20表达减少，最终促进细胞凋亡和减少细胞增殖。

然而，伊布替尼具有心脏毒性，包括心房和心室心律失常以及高血压。不同于各种其他TKI，伊布替尼升高血压的机制并非由于血管内皮生长因子（VEGF）通路的抑制，尚待阐明。

虽然最初的报告表明，伊布替尼相关高血压的发病率相对较低（5%～18%），但最近的研究表明该负担较高。事实上，最近Dickerson等人的一项研究报告显示，78.3%的伊布替尼治疗患者出现新发高血压或高血压恶化。

美国研究：伊布替尼治疗1个月 36.6%收缩压升高10 mm Hg以上

发表在《Heart》的该项研究，考察了伊布替尼治疗后新发血压或高血压恶化的发病率和风险因素。

对144例诊断为恶性B细胞瘤的患者进行了一项回顾性研究，接受伊布替尼（n=93）vs常规化学免疫疗法（n=51），并在治疗开始后1、2、3和6个月评估其对血压的影响。

描述性统计用于比较每个治疗组的基线特征。Fisher精确检验用于确定与高血压发生显著相关的协变量。进行重复测量分析以分析纵向血压变化。

两种治疗的基线高血压患病率相似，分别为63.4%和66.7%。在年龄、性别和基线心脏合并症方面，治疗组之间无差异。

与基线相比，伊布替尼组的收缩压和舒张压随时间显著升高，而常规化学免疫治疗与血压的变化无关。基线高血压状态不影响血压随时间变化的程度。

治疗开始后1个月，与常规化学免疫治疗组（7.9%）相比，伊布替尼组（36.6%）的收缩压显著升高（定义为大于10 mm Hg）。

尽管在随访中出现高血压，但61.2%接受伊布替尼治疗的患者没有接受适当的血压管理（增加或添加降压药物）。在伊布替尼组中，收缩压升高超过20 mm Hg的患者中，仅有52.9%高血压管理有变化。

因此，伊布替尼与高血压发生和恶化相关。心脏病学家和肿瘤学家必须意识到这种心脏毒性，以便及时管理血压升高。

一大隐患！血压升高常见 却多未及时治疗

该研究发现，与接受常规化学免疫治疗的患者相比，伊布替尼治疗患者新发高血压或高血压恶化的发生率更高，在治疗的第1个月内增幅最大。这些数据与最近报道的伊布替尼相关高血压发病率显著升高一致。纵向分析表明，伊布替尼用药始终与血压升高相关。

有趣的是，在1个月这一时间点，常规化学免疫治疗组表现出血压下降，这可能归因于细胞毒性化疗中常见的轻度自主神经功能障碍。此外，与常规化学免疫治疗组相比，尽管伊布替尼组基线平均血压较低，但伊布替尼组的血压（尤其是收缩压）较基线值有更大幅增加，且随着时间的推移，其值仍有增加的趋势。

既往对伊布替尼的安全性分析表明，与常规化学免疫疗法的高血压发生率1%相比，伊布替尼治疗的高血压发生率为3%。然而，随后的研究表明，新发高血压或高血压恶化的发生率要高得多，在一项观察性研究中高达40%。

最近，对562名接受伊布替尼治疗的患者进行了为期30个月的回顾性研究报告，78.3%的患者报告高血压，71.6%的患者发生新发高血压，82.4%的患者基线高血压恶化。伊布替尼相关高血压发生的平均时间为1.8个月（累积发病率为50%）。治疗伊布替尼诱发的高血压，可降低随后的主要不良心脏事件（定义为卒中、心肌梗死、心衰和心律失常，以及心血管死亡）的风险；然而，没有哪一类降压药更有效。

该研究中，当确定了血压已升高时，两个治疗组的患者均未充分开始服用降压药。有待提高对伊布替尼与高血压的相关性的认识，以便及时开始降压治疗，避免发生与高血压不受控制相关的急性和慢性心血管不良结局，包括心肌梗死、肾功能不全和卒中。

伊布替尼致使血压升高的作用机制尚不清楚，有一种说法认为，是通过布鲁顿酪氨酸激酶抑制脱靶下调VEGF通路。高血压是VEGF抑制剂常见的靶内心脏毒性，VEGF抑制剂是一类TKI，包括舒尼替尼、阿西替尼和帕佐帕尼，用于治疗各种实体和血液肿瘤。VEGF抑制剂相关高血压可能与一氧化氮生物利用度降低、微血管稀少和/或内源性血管活性物质（包括内皮素-1和sFlt-1）产生相关，导致全身血管阻力增加。

总之，甚至与化疗相比，伊布替尼治疗的患者更可能发生新发高血压或已有高血压恶化。此外，在这两个人群中，往往推迟开始合适的药物治疗。未来有必要开展前瞻性研究，更好地确定伊布替尼相关高血压的发病率；开展基础和转化研究，确定伊布替尼血管效应的机制。随着意识和认知的增加，以及与心脏病学家和肿瘤学家的合作，应开发管理算法，以便患者能够获得最佳治疗，预防高血压不受控制导致的长期心血管并发症。

（选题审校：田盼辉 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Heart. 2022 Mar;108(6):445-450.
Association between ibrutinib treatment and hypertension
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34210750/