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预防轻症新冠病情恶化 伊维菌素早期治疗再次败北

来源:    时间:2022年09月22日    点击数:    5星

新冠疫情来袭,不少国家和地区广泛使用伊维菌素的消息,曾引发关注。那么,伊维菌素是治疗COVID-19的“神药”吗?在体外实验中,答案是肯定的。但是,临床研究的答案不一。

2022年9月,伊朗和巴西学者发表在《Respirology》的一项多臂、平行组、随机、双盲、安慰剂对照研究提示,轻症新冠伊维菌素早期治疗,不能预防病情恶化,即便剂量翻倍也无效。

尽管疗效未定 轻症新冠使用伊维菌素很普遍

新冠疫情以来,非重症COVID-19患者的治疗和预防住院方面,存在重大挑战。目前,在高危患者的3期研究中,单克隆抗体(casirivimab和imdevimab)、瑞德西韦和两种小分子抗病毒片剂(molnupiravir和奈玛特韦/利托那韦)可预防住院或缩短住院时间。

然而,单克隆抗体通常价格昂贵,必须注射;molnupiravir和奈玛特韦/利托那韦在大多数国家仍不可及,抗病毒药物瑞德西韦需要在指定门诊注射用药,在包括伊朗在内的许多国家供应短缺。新变异株的出现和资源贫乏地区接种疫苗有限,强调目前需要有效、易获得的抗病毒药物来治疗COVID-19。

一个重要的策略是旧药新用,即使用已有的有抗病毒活性的药物(如羟氯喹、秋水仙碱、多西环素、阿奇霉素等)。伊维菌素(阿维菌素的二氢衍生物)发现于20世纪70年代末,是一种广谱抗寄生虫药,主要用于防治蛔虫寄生虫(即盘尾丝虫病和圆线虫病)和其他由土壤传播的蠕虫引起的疾病,以及疥疮等寄生性皮肤感染。

体外研究表明,伊维菌素通过与不同的蛋白结合位点相互作用,从而阻止病毒复制,对多种RNA病毒具有抗病毒活性。Vero细胞分析表明,伊维菌素具有抗新冠病毒活性。在发展中国家甚至发达国家,大多在超说明书使用伊维菌素。

在真实世界中伊维菌素治疗COVID-19是否有效,尚不确定。伊维菌素可能在病毒复制阶段发挥抗病毒活性;因此,伊维菌素“早期治疗”COVID-19患者,可能产生有前景的结果。尽管有观点提出,高于标准剂量的伊维菌素可能在没有安全性顾虑的情况下产生更快、更好的改善,但一些针对门诊COVID-19受试者的安慰剂对照、随机对照试验(RCT)中,其对感染的临床病程(即,需要住院治疗和症状缓解)没有任何获益。这些研究结果建议进一步进行大型RCT,评估伊维菌素在COVID-19中的疗效。

这些研究在研究方案、样本量、方法、疾病严重程度、剂量、对照组和结局方面具有异质性。因此,世卫组织(WHO)的最新建议是,无论疾病严重程度如何,都不要对COVID-19患者使用伊维菌素,并在获得更多数据之前限制其用于临床试验。

最新研究:预防轻症新冠病情恶化 伊维菌素早期治疗败北

发表在《Respirology》的该研究,评估了伊维菌素对轻症COVID-19患者的疗效。

该项多组、随机临床试验于2021年4月9日~2021年5月20日进行,共纳入393例经逆转录聚合酶链反应(PCR)证实COVID-19感染且症状轻微的患者。按1:1:1的比例,受试者随机接受单剂伊维菌素(12mg)、两剂伊维霉素(24mg)或安慰剂。主要结局为需要住院治疗。

需要住院治疗的受试者比例,安慰剂组和单剂伊维菌素组无显著差异(比例的绝对差异:-2.3[95%CI=-8.5,4.1]),安慰剂组与双剂伊维霉素组也无显著差异(比例的相对差异:-3.9[95%CI=-9.8,2.2])。

严重度评分平均变化差异的概率,单剂伊维菌素组和安慰剂组(OR差异=1.005[95%CI:0.972,1.040];p=0.762)无统计学意义,双剂伊维霉素组和安慰剂组(OR差异=1.010[95%CI:0.974,1.1046];p=0.598)也是如此。

6例不良事件(包括轻度皮炎、心动过速和高血压)都不严重,不需要额外处理。

因此,在轻症COVID-19中,预防进展到住院和改善临床病程方面,单剂和双剂伊维菌素早期治疗不优于安慰剂。

伊维菌素剂量加倍也未见获益 不宜作为标准治疗

该多臂、平行组、双盲RCT,考察了单剂和双剂伊维菌素早期治疗轻症COVID-19患者的临床疗效。在所有主要和次要结局方面,未发现任何显著差异。尽管伊维菌素组需要住院、机械通气或症状持续患者百分比数值小于安慰剂组,但这些差异无临床意义。

该研究结果与其他研究口服伊维菌素早期治疗轻度COVID-19患者临床疗效的RCT一致。尽管这些研究在人群特征、受试者数量、用药方案和结局定义方面存在差异,但主要发现具有普遍性。在中位症状持续时间(4~10天vs 4~12天)、症状缓解率(82% vs 79%)、病情恶化率(2%~10% vs 0%~10.5%)、机械通气需求(0%~1.8% vs 1%~8.8%)、死亡率(0% vs 0%~7%)和总出院率(100% vs 93%)方面,积极治疗组和安慰剂组未发现显著差异。在轻症COVID-19患者中,在多个临床结局上,伊维菌素早期治疗不优于安慰剂。

这些数据支持WHO和美国国立卫生研究院(NIH)COVID-19诊疗指南的最新建议,即不建议将伊维菌素作为轻症COVID-19患者的标准治疗。

该研究分别记录了安慰剂组、单剂量伊维菌素组和双剂量伊维霉素组中出现不良事件的两名、两名和四名参与者,都并非严重不良事件,这反映了试验剂量安全性良好。

该试验的一个重要发现是,将伊维菌素剂量增加一倍缺乏临床获益。几项类似的试验也报告了这一情况,即使在较长时间内(即连续5天)使用高于标准剂量的伊维菌素。这些研究在结局定义、评估工具和非受控混杂因素方面,具有异质性。

总之,伊维菌素早期治疗,即使使用双倍剂量,在预防轻度新冠肺炎进展到住院和症状缓解方面也不优于安慰剂。

(选题审校:胡杨 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)


参考资料:
Respirology. 2022 Sep;27(9):758-766.
Efficacy of single-dose and double-dose ivermectin early treatment in preventing progression to hospitalization in mild COVID-19: A multi-arm, parallel-group randomized, double-blind, placebo-controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35738778/

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