对于不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC），PACIFIC研究奠定了放化疗后免疫治疗的标准治疗地位。然而，相比临床研究，真实世界的人群更为芜杂，治疗方案也更为多样，免疫治疗的获益是否依旧坚挺，仍无答案。

不过，2022年8月，发表在《JAMA Netw Open》的一项队列研究，分析了国家癌症数据库的数据后提示，无需多虑。

真实世界与临床研究相去甚远 免疫治疗是否获益依旧是问号

III期NSCLC治疗效果不佳，5年生存率约为20%。2017年，一项国际临床研究（PACIFIC研究）表明，对于不可切除III期NSCLC患者，放化疗后给予免疫治疗，例如抗程序性死亡配体1（抗PD-L1）抗体度伐利尤单抗，18个月无进展生存率提高了17.2%。2018年2月，美国FDA批准度伐利尤单抗可在不可切除III期NSCLC患者放化疗后使用，从而确立了免疫治疗作为该类患者群体标准治疗的地位。

创新性癌症治疗在普通人群中的获益，可能不同于临床研究。一般来说，癌症研究侧重于相对健康的患者，以尽量减少医学共病对观察结果产生的潜在可能混杂影响。事实上，只有20%～35%的NSCLC患者符合临床研究纳入标准。

此外，普通人群中的患者可能在交通或社会经济上处于劣势，从而降低他们对治疗的依从性。考虑到治疗依从性和支付者状态与癌症相关结局相关，因美国没有全民医疗保险，这种差异可能尤为重要。

最后，与临床研究相比，普通人群的治疗计划往往更容易偏离既定方案。因此，所接受的治疗可变性更多，这可能会影响治疗效果。

更好地了解临床研究外免疫治疗相关结果，不仅可以提供更准确的临床观点，还可能揭示更灵活的治疗方案，提高患者依从性。

国家癌症数据库记录了美国约70%新诊断肺癌患者的治疗情况。考虑到国家癌症数据库拥有庞大的患者来源，并数十年前瞻性收集结局，国家癌症数据库具有独特的能力来评估美国临床研究之外患者的治疗情况。

国家癌症数据库分析：形形色色的人群 免疫治疗的生存优势依旧

发表在《JAMA Netw Open》的该项队列研究，使用国家癌症数据库的数据，考察了普通美国人群中不可切除III期NSCLC免疫治疗的结局。

纳入国家癌症数据库2015～2017年诊断为III期且接受化疗和放疗的NSCLC患者，并随访至2018年底。2022年1月进行数据分析。

主要结局为多变量Cox比例风险模型中的死亡风险，接受化疗和放疗且有和无免疫治疗倾向匹配样本中的生存率。

共有23811名中位66（59～72）岁III期NSCLC患者符合纳入标准（10454（43.9%）名女性；564（2.4%）名亚裔，2930（12.3%）名黑人，20077（84.3%）名白人），包括209（16.1%）名多重共病患者和1297（5.4%）名免疫治疗患者。

化疗和放疗后免疫治疗与死亡率降低相关（风险比[HR]，0.74；95%CI，0.67～0.82；P＜0.001）。在一个倾向匹配的样本中，免疫治疗与3年生存率较高相关（52%[0个月时1297名患者，36个月时56名患者]vs 44%[0个月时2594名患者，36个月时173名患者]；P＜0.001）。

接受免疫治疗的833名患者（64.2%）的治疗与PACIFIC研究方案不同，其中221名患者（17.0%）接受的放疗剂量超出方案范围，731名患者（56.4%）在放疗结束后6周以上开始免疫治疗。免疫治疗的生存优势在放疗完成后12周内持续存在（HR，0.75；95%CI，0.61～0.92）。在接受放疗剂量不在PACIFIC研究方案之内的患者中，免疫治疗的生存优势不显著（HR，0.87；95%CI，0.69～1.01）。

因此，在该项队列研究中，在美国普通人群中，尽管2/3的III期NSCLC患者治疗方案不同于PACIFIC研究方案，但化疗和放疗后再接受免疫治疗与生存优势相关。研究结果表明，放疗后免疫治疗开始的时机可能有一定灵活性。

放化疗后免疫治疗的开始时间或具灵活性

该研究结果表明，在美国，对于III期NSCLC，与单纯化疗联合放疗相比，化疗联合放疗后进行免疫治疗，可提高总生存率（HR，0.74；95%CI，0.67～0.82）。这些发现支持PACIFIC研究结果。免疫治疗带来的总体生存获益大小，与PACIFIC研究中确定的死亡率降低相似（HR，0.68；95%CI，0.47～0.997）。

由于纳入的患者年龄各异（16%大于75岁）、健康各异（16%的患者有多种医学共病）且社会经济地位各异（24.5%的患者有社会经济劣势指标），这项人群研究扩展了PACIFIC临床研究结果。当初PACIFIC研究报告提出，老年患者（即65岁及以上患者）免疫治疗获益降低。目前的研究发现，免疫治疗的生存优势在75岁或以上患者中持续存在，这与随后对PACIFIC队列进行的事后分析一致。

上述研究结果还证实，在包括一系列状况不同支付者（12%有医疗补助或未投保）的队列中，免疫治疗仍具有优势。这一点很重要，因为支付者的状况与医疗服务的提供和癌症治疗的潜在结局都相关。

本研究中大多数患者（65%）接受的治疗不同于PACIFIC研究，这与PACIFIC-R多国观察性研究的结果一致。上述研究结果表明，在放疗完成后，初始免疫治疗的时间可能有灵活性。

更具体地说，PACIFIC研究规定免疫治疗应在放疗结束后6周内开始。之所以选择这个时间段，是因为认为在这个时间段启动免疫治疗是敏感的，目前的许多研究也有类似的开始治疗的时间限制。事实上，PACIFIC研究的一项计划外亚组分析表明，与放疗后2～6周内开始免疫治疗相比，在放疗完成后2周内开始免疫治疗预后更好；然而，上述研究并没有发现更早开始免疫治疗有显著优势。

在真实临床实践中，不太可能所有患者完全遵守PACIFIC研究的治疗建议。一些III期NSCLC患者需要与放化疗做“斗争”（PACIFIC研究放化疗组的3级和4级不良事件发生率为26.1%），因此，在开始免疫治疗之前，有一部分患者可能需要更多的时间才能从放化疗中恢复过来。在上述研究中，研究结果表明，延迟6周以上开始免疫治疗不一定是禁忌。

在当前的人群中，放疗辐射剂量不一，而在推荐剂量范围之外接受治疗的患者中，免疫治疗的优势变得模糊。既往对非手术治疗III期NSCLC（仅放化疗）的研究，辐射剂量倾向于至少60Gy。然而，在该研究的接受免疫治疗的患者中，研究人员没有发现更高辐射剂量。

总之，这些结果表明，临床研究中显示的免疫治疗对III期NSCLC患者的获益，可扩展至美国普通人群中，并且免疫治疗开始的时间或具有一定灵活性。

（选题审校：何娜 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2022 Aug 1;5(8):e2224478.
Immunotherapy After Chemotherapy and Radiation for Clinical Stage III Lung Cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35925606/