有研究认为，他汀会增加脑出血风险。这一观念使人们尽量避免对有脑出血史的患者使用他汀。但是，2022年5月，丹麦研究者发表在《Neurology》的一项研究发现，他汀或比窦娥还冤，真相是服用他汀越长，颅内出血风险越低。

他汀对颅内出血风险的影响 众说纷纭

随机试验、观察性研究和meta分析，提供了他汀与首次或复发性颅内出血风险关系的数据。最新的meta分析发现，以剂量依赖和指数脑血管损伤依赖类型的方式，他汀与出血性卒中风险较高相关。一项对积极降低胆固醇水平预防卒中（SPARCLs）研究数据进行的探索性分析发现，缺血性卒中（IS）、短暂性脑缺血（TIA）或颅内出血患者在前6个月内使用大剂量阿托伐他汀，与颅内出血风险增加相关。

另一些研究则报告了相反的结果。在较大人群中研究他汀使用时间对发生颅内出血风险的潜在影响的数据有限。在一个韩国高胆固醇血症患者队列中，他汀使用时间越长，颅内出血发生的风险越低。一项丹麦的基线时无卒中患者注册队列研究，纳入了截至2013年的数据，发现在治疗前6个月，他汀未使用者和使用者颅内出血的风险相似，但他汀使用者随后发生颅内出血的风险较低，10年风险降低了22%～35%。自该报告以来，他汀的使用发生了相当大的变化。2013年，丹麦接受他汀治疗的患者，77%使用辛伐他汀，20%使用阿托伐他汀；2018年，65万丹麦人中，48%使用辛伐他汀，47%使用阿托伐他汀。

丹麦最新研究：服用他汀越长 颅内出血风险越低

考虑到他汀使用和颅内出血的潜在联系对公众健康的影响，发表在《Neurology》的该项基于丹麦人群的全国病例对照研究，使用更近的数据，重新评估了住院服用他汀以及服用时间更长，是否与颅内出血风险更低相关。

从丹麦卒中注册中识别了所有年龄≥45岁且在2005～2018年首次发生颅内出血的患者。按照年龄、性别和日历年份，将颅内出血病例与从一般人群中选择的对照组相匹配。

一个药物登记数据库记录了丹麦社区药店自1995年以来的所有配药处方的信息，从中确定之前的他汀暴露，并按近期、持续时间和强度进行分类。使用条件回归和调整潜在混杂因素，计算了颅内出血风险的调整比值比（aORs）和相应95%置信区间（CI）。

研究人群包括16235名颅内出血患者和640943名对照。

当前他汀使用（病例组25.9%vs对照组24.5%；aOR 0.74，95%CI，0.71～0.78）和当前更长时间使用他汀（＜1年：aOR 0.86；95%CI，0.81～0.92；≥1～＜5年：aOR 0.72；95%CI，0.68～0.76；≥5～＜10年：aOR 0.65；95%CI，0.60～0.71；≥10年使用，0.53；95%CI，0.45～0.62；P趋势＜0.001）与颅内出血风险较低相关。

在按他汀使用强度分层的分析中，发现了类似治疗持续时间关系（高强度治疗：使用＜1年，aOR 0.78；95%CI，0.66～0.93；使用≥10：0.46；95%CI，0.33～0.65；P趋势＜0.001）。

因此，结果发现，他汀使用时间越长，与颅内出血风险越低相关。

该研究结果或比以往研究更可信 他汀冤屈得以昭雪

在这项涉及超过16000名颅内出血患者的病例对照研究中，他汀治疗与颅内出血风险较低相关。他汀使用时间越长，颅内出血风险越低，这种相关性在大多数亚组分析中都存在。这与之前丹麦队列研究和韩国另一项基于人群的研究结果一致。

研究者推测，他汀类通过改变脑小血管疾病的长期风险来发挥这种保护作用，脑小血管疾病是大多数自发性颅内出血的原因。

该研究没有发现不同他汀治疗强度在颅内出血风险方面具有差异。研究者认为，必须谨慎地解释这一发现，因为没有获得胆固醇血液浓度的数据，其结果通常指导治疗强度。

对心脏保护研究（HPS）和SPARCL研究数据的探索性分析，提出有缺血性卒中病史的患者他汀治疗可能会增加颅内出血的风险。一项meta分析发现，来自随机对照研究的数据，在缺血性卒中或短暂性脑缺血患者中，他汀治疗出血性卒中的风险比为1.43（95%CI，1.02～2.02；P=0.04），这一发现几乎完全依赖HPS研究和SPARCL研究的数据。这一评估是以相对较少事件数量为基础，因此与随机对照试验的数据相比，尽管本研究是观察性，但因选择偏倚较少、样本量较大和随访时间较长，数据可能提供了更可靠的评估，更好地反映了他汀使用者缺血性卒中后颅内出血的真实风险。

该研究发现，在既往缺血性卒中患者中，他汀与颅内出血总体没有关联。尽管其他专门针对这一问题开展的观察性研究，以及之前的meta分析，没有发现有卒中史的患者服用他汀颅内出血风险更高，但最近的meta分析表明，大剂量他汀和他汀二级预防脑血管疾病时，颅内出血风险更高。一项基于随机研究数据的meta分析，根据降脂治疗的强度（他汀和前蛋白转化酶枯草杆菌素可欣9抑制剂[PCSK9Is]）和脑损伤指数类型进行分组，报告了高剂量/高效他汀的颅内出血总体相对风险为1.53（95%CI，1.16～2.01）。在以缺血性卒中或短暂性脑缺血为指标事件的患者中，他汀使用与出血性卒中相对风险较高有关（颅内出血或蛛网膜下腔出血；OR 1.43，95%CI，1.02～2.02），在PCSK9I研究中未发现该风险。

总之，本研究提供了II类证据表明，当前使用他汀和较长时间使用他汀均与颅内出血风险较低相关。

（选题审校：程吟楚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Neurology. 2022 May 16;10.1212/WNL.0000000000200713.
Association of Long-term Statin Use With the Risk of Intracerebral Hemorrhage: A Danish Nationwide Case-Control Study
10.1212/WNL.0000000000200713