癫痫孕妇的管理真是太难了，吃药对胎儿不好；不吃药，一旦癫痫发作，母亲胎儿均危险。甚至，一部分癫痫女性多药治疗才能控制住癫痫。就在这艰难的处境中，还得选出一个对母亲和胎儿相对有利的多药联合治疗方案。

2022年9月，中国学者发表在《Epilepsy Behav》的一项在中国西北地区进行的观察性研究，评估了多种抗癫痫药物多药治疗方案对癫痫女性妊娠结局的影响。

癫痫孕妇管理前有狼后有虎 太难了！

癫痫是最常见的神经系统疾病之一，全世界约5000万～7000万人受此影响。据报道，0.3%～0.5%的妊娠女性受到癫痫影响，需要服用抗癫痫药物。

既往研究发现，多种抗癫痫药物宫内暴露与宫内死亡、胎儿生长受限、严重先天畸形和进一步认知或行为问题风险增加相关。然而，大多数癫痫女性在怀孕期间无法避免使用抗癫痫药物，因为癫痫发作失控会给母亲和婴儿带来不良妊娠结局风险。因此，对于妊娠期癫痫的管理，如何平衡这些风险，以及如何选择有效预防癫痫大发作的药物，同时尽量减少药物给胎儿带来的不良反应，是个巨大挑战。

关于第一代和第二代抗癫痫药物单药治疗，有很多研究。充分的证据表明，丙戊酸与严重先天畸形风险升高相关，而拉莫三嗪和左乙拉西坦相对安全。对于育龄期癫痫女性，与单药治疗相比，多药治疗宫内死亡、剖宫产、严重先天畸形、早产、低出生体重和神经发育不良风险更高。

既往研究建议癫痫女性避免多药治疗，以减少不良妊娠结局和认知缺陷。然而，由于增加一种或更多抗癫痫药物或选择替代疗法，仍然是实现癫痫控制必不可少的方式，所以大约20%的癫痫孕妇处方了多种药物。

中国研究：丙戊酸、苯巴比妥或托吡酯 增加不良妊娠结局风险

发表在《Epilepsy Behav》的该研究，评估了与抗癫痫药多药治疗相关的严重先天畸形，评估多药治疗方案对癫痫控制和母乳喂养的影响，并识别妊娠结局的潜在预测因素。

基于癫痫孕妇前瞻性注册登记数据库，纳入2010年2月～2019年7月的数据，110例癫痫孕妇中，发生123次妊娠，暴露于27种不同的抗癫痫药物组合方案。

结果显示，活产率为86.2%，严重先天畸形风险为10.4%。

多变量分析表明，产前暴露于苯巴比妥（比值比[OR]，17.424；95%CI，1.510～201.067；P=0.022）和托吡酯（OR，9.469；95%CI 1.149～62.402；P=0.036），与严重先天畸形风险增加相关。

丙戊酸（OR，4.441；95%CI，1.165～16.934；P=0.029）、苯巴比妥（OR，13.636；95%Cl，2.146～86.660；P=0.006）和托吡酯（OR，7.527；95%CI，1.764～32.118；P=0.001）与不良妊娠结局显著相关。

在10名以上的患者，使用这4种用药组合方案期间，67次妊娠中，15次（22.4%）妊娠期间保持无癫痫发作，17次（25.4%）癫痫发作频率增加，24次（35.8%）癫痫发作频率下降，26次（38.8%）保持不变。仅23.6%的母亲进行了纯母乳喂养。

计划妊娠是唯一与不良妊娠结局风险降低显著相关的独立因素（OR，0.139；95%CI，0.051～0.382；P＜0.001）。

值得注意的是，暴露于拉莫三嗪+左乙拉西坦联合用药的孕妇中，未观察到不良妊娠结局。

因此，产前暴露于丙戊酸、苯巴比妥或托吡酯的联合用药，与不良妊娠结局风险增加相关。在暴露于多药治疗的癫痫孕妇中，计划妊娠可能会降低抗癫痫药物相关的致畸性。该研究结果还表明，拉莫三嗪联合左乙拉西坦似乎最有利于平衡癫痫控制和胎儿安全。

拉莫三嗪+左乙拉西或是不错的选择

该研究结果对临床有重要提示，拉莫三嗪联合左乙拉西坦，以及计划妊娠，可能有助于减少不良妊娠结局。

在该前瞻性注册数据库中，产前暴露于抗癫痫药物多药治疗的妊娠妇女中，产后有11名（10.4%）婴儿有严重的先天畸形。英国的一项登记研究纳入了770例暴露于抗癫痫药物联合用药的癫痫女性，产后3个月的严重先天畸形率为6.0%。同样，在澳大利亚妊娠期抗癫痫用药登记中，282例多药治疗妊娠中，5.32%为严重先天畸形。然而，挪威最近的一项基于出生登记的研究发现，子宫内暴露于多药治疗的291名婴儿中，10名（3.4%）有出生缺陷，发生率与同一队列中的单药治疗相当。

不同研究报告的严重先天畸形风险有差异，可能是由于研究人群的来源以及暴露、结局和最后随访时间的定义不同。这种异质性也可以通过临床实践中处方的变化来解释，丙戊酸使用的频率和剂量日益较低。

该研究的数据中，多药治疗的严重先天畸形率高于既往报道，可能是因为使用丙戊酸（26.0%）、托吡酯（11.4%）和苯巴比妥（9.8%）的比例较高。这些药物在中国西部农村地区，甚至部分城市地区的癫痫女性中仍然频繁使用。研究者试图找出暴露于每种抗癫痫药物的严重先天畸形风险。然而，有趣的是，苯巴比妥和托吡酯是严重先天畸形的风险因素，而丙戊酸与严重先天畸形没有显著相关性。

对于暴露于抗癫痫药物的不良妊娠结局风险，丙戊酸、苯巴比妥和托吡酯与不良妊娠结局统计学显著相关，但不包括因18号染色体异常或非产科手术导致的人工流产。

该研究中观察到的严重先天畸形率（9.4%）与国际抗癫痫药物和妊娠注册中心（EURAP）的数据几乎相当。大量证据表明，丙戊酸、苯巴比妥和托吡酯是多药治疗方案中的重要致畸因子。

该研究中，丙戊酸与严重先天畸形的相关性与国际研究不同。首先，这可能是因为该研究样本量很小。其次，在丙戊酸多药治疗方案中使用酶诱导剂，可能会降低致畸作用。此外，3位接受丙戊酸方案的患者由于担心副作用，选择了人工流产，2名患者由于癫痫发作失控而选择人工流产。在不了解严重先天畸形与否的情况下选择人工流产，可能会降低严重先天畸形发生率。澳大利亚妊娠登记（APR）研究报告，使用托吡酯治疗的妊娠妇女，严重先天畸形发生率为16.1%。然而，本研究中托吡酯方案的严重先天畸形发生率（21.4%）高于APR研究，这可能是因为该研究中只有14名患者接受托吡酯治疗。

妊娠前和产前应就癫痫和产科结局提供咨询，给予患者适当的治疗建议，以改善癫痫控制，并减少对癫痫妇女及其后代的不良影响。

该研发现，在拉莫三嗪+左乙拉西联合用药（n=20）的孕妇中，未发现严重先天畸形，甚至无不良结局。此外，根据以往的单药治疗数据，拉莫三嗪和左乙拉西似乎与胎儿安全性和癫痫控制效果更好相关。

该研究还考察了不良妊娠结局的风险因素，结果显示计划妊娠是一个独立的保护因素，这与之前的研究结果一致。然而，适当补充叶酸并不是一个具有统计学意义的保护因素，它是该研究队列中计划妊娠的一部分。

该研究发现，接受多药治疗的母亲，只有23.6%进行了纯母乳喂养。母乳喂养期间抗癫痫药物暴露，对未成熟大脑神经发育的潜在不良影响，令人担忧。然而，来自抗癫痫药物对神经发育影响（NEAD）研究的数据表明，在6岁时，未观察到通过母乳暴露抗癫痫药物的不良影响，甚至发现有积极的认知影响。此外，最近的一项研究证实，接受母乳喂养的婴儿，抗癫痫药物血药浓度远远低于母亲 。对于怀孕的癫痫女性，应告知其母乳喂养与降低婴儿和母亲多种疾病风险相关。

总之，严重先天畸形总体风险较高，这可能是由于产前暴露于丙戊酸、苯巴比妥或托吡酯更多造成的。此外，在多药治疗的癫痫女性中，计划妊娠可能会降低抗癫痫药相关的畸性。该研究还表明，拉莫三嗪+左乙拉西联合用药似乎最有利于平衡癫痫控制和胎儿安全。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Epilepsy Behav. 2022 Sep 9;135:108904.
Effects of antiepileptic drugs polytherapy on pregnancy outcomes in women with epilepsy: An observation study in northwest China
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36095876/