目前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是人类的头号健康杀手。除了人口老龄化，抑酸药或也是风险因素之一。

2022年9月，中国和瑞典学者发表在《Atherosclerosis》的一项研究表明，质子泵抑制剂（PPI）与ASCVD风险增加具有相关性，而组胺-2受体拮抗剂（H2RA）却无相关性。

头号健康杀手ASCVD的诞生 抑酸药或是风险因素之一

抑酸剂，包括PPI和H2RA，广泛用于治疗许多酸相关疾病，例如消化不良、幽门螺杆菌（HP）根除、胃食管反流病（GERD）、上消化道出血（UGIB）、消化性溃疡病（PUD）和其他酸相关疾病。

抑酸剂也广泛用于预防消化性溃疡出血，包括预防高危人群服用阿司匹林和/或非甾体抗炎药（NSAID）导致的消化性溃疡出血，或预防危重患者应激性溃疡引起的胃肠道大出血。

近年来，PPI和H2RA因优异的抑酸性，使用呈爆发式增长。然而，大量研究报告，许多患者PPI处方不当。PPI使用与胃肠道相关不良结局风险增加相关，如艰难梭菌感染、多药耐药微生物肠道定植和胃癌。一旦使用PPI，大多数患者会长期接受PPI治疗，通常是无限期的，尤其是老年人。

近年来，人口老龄化几乎已成为一种全球现象，非传染性疾病的流行，特别是ASCVD，对高收入和低/中等收入国家的卫生资源可持续性构成了重大挑战。ASCVD的流行病学负担加上人口老龄化，对公共卫生提出了极其严重的挑战。因此，探讨使用酸抑制剂是否是ASCVD的风险因素，对于制订预防策略具有重要意义。

ASCVD的四个主要疾病包括：冠状动脉疾病、外周动脉疾病、心肌梗死和缺血性卒中。既往研究估计，使用PPI的患者缺血性卒中和心肌梗死风险较高，而使用H2RA则没有显著相关性。然而，现有的研究存在局限性，重要混杂因素调整不足，如生活习惯和PPI治疗适应证。

临床前研究表明，PPI长期暴露可能通过缩短端粒长度而损害内皮功能，并加速人内皮细胞衰老。最近有报道称，在临床前模型中，心肌组胺H2受体激活可能会促进心肌纤维化和细胞凋亡，所以H2RA与阻断左、右心室重构和降低心衰发病率相关。此外，抑酸剂与ASCVD风险的相关性尚不清楚。

从长远来看，确定可归因于抑酸剂使用的ASCVD，可为公众提供服用抑酸剂相关风险的信息，并可告知风险分层和缓解策略，从而形成去处方干预措施，以减少不必要的使用。

前瞻性队列研究：PPI与ASCVD风险增加相关 无用药指征者尤甚

发表在《Atherosclerosis》的该前瞻性队列研究，利用英国生物银行数据库，评估了PPI和H2RA相关的ASCVD风险。

纳入英国生物银行（2006～2010年）基线无心血管疾病或抗高血压治疗的参与者。结局为ASCVD和每种类型（冠状动脉疾病、心肌梗死、外周动脉疾病和缺血性卒中）。通过Cox比例风险模型估计相关性。

共纳入316730名患者（年龄50～88岁），在中位12.5年的随访中，记录了13503例（4.3%）ASCVD。

定期使用PPI与ASCVD（HR:1.16，95%CI:1.09-1.23）和ASCVD每种亚型风险较高相关。

对于每种PPI，奥美拉唑（HR:1.19，95%CI:1.11～1.28）、兰索拉唑（HP:1.11，95%CI:1.02～1.22）和泮托拉唑（HR:1.40，95%C1:1.00～1.97）与ASCVD风险较高相关。

分层分析表明，在无PPI用药指征的个体中，使用PPI与ASCVD风险较高相关。此外，使用H2RA与ASCVD风险增加无关（HR:0.97，95%CI:0.85～1.11）。

因此，PPI与ASCVD风险增加相关，尤其是在无用药指征的参与者中。该结果具有重要的现实意义，建议临床医生在预防性使用PPI时应保持谨慎。

高危人群长期使用PPI应保持谨慎

在这项大型前瞻性队列研究中，研究者发现：1）定期使用PPI与ASCVD风险增加16%相关；2）定期使用H2RA与ASCVD风险增加无关；3）奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑与ASCVD风险较高相关。

在调整了年龄的模型以及调整了ASCVD大量潜在协变量的多变量模型中，该研究首次观察到使用PPI与ASCVD整体风险增加存在相关性，亚组中结果类似。

由于大规模城市化，在快速发展的地区，药品的可负担性有所提高。PPI是全世界最常处方的药物种类之一，广泛超说明书用药，增加了国家的负担。既往观察性研究和综述、前瞻性队列研究、实验和荟萃分析提供的证据，发现PPI超说明书使用与心衰和卒中风险较高相关，这些研究有规模小、结局单一的局限性，缺乏对心血管疾病生活方式因素的调整，如饮食和体力活动，削弱了研究结果的可信度。然而，Michael Nolde等人通过分析医保报销数据（2008～2018）发现，使用PPI/H2RA与心肌梗死或缺血性卒中风险无关。

心肌梗死后药物治疗或PCI，PPI通常与氯吡格雷和阿司匹林联合使用，以降低UGIB风险。结果表明，在服用阿司匹林的参与者中，使用PPI与ASCVD风险较高相关。

另一项对丹麦医院19925名服用阿司匹林患者的研究与该研究结果一致，即在首次服用阿司匹的心肌梗死患者中，使用PPI与心血管不良事件风险增加相关。

Jankowski等人在英国84个中心和加拿大一个中心进行了2×2析因设计的研究，发现大剂量PPI和阿司匹林预防治疗，尤其是联合用药，显著且安全地改善了Barrett食管患者的结局。该研究首次评估了5种PPI和2种H2RA对ASCVD风险的影响。结果发现，奥美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑与ASCVD风险较高相关。一项对台湾省健康保险研究数据库的分析中，泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑与急性心肌梗死风险增加相关。一例病例报告显示，一名73岁女性服用兰索拉唑，因低镁血症导致室上性心动过速入院。

总之，该项基于人群的前瞻性队列研究发现，使用PPI与ASCVD总体风险增加相关，而使用H2RA与ASCVD风险无关。奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑与ASCVD风险较高独立相关。最重要的是，在没有用药指征的PPI使用者中观察到ASCVD风险较高。这些发现表明，临床医生和患者在选择PPI类型时，应仔细权衡风险和获益。特别是对于高危人群，需要仔细评估长期使用PPI的必要性，寻求替代疗法，并在需要长期使用PPI的人群中定期筛查心血管疾病风险。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Atherosclerosis. 2022 Sep 7;358:47-54.
Acid suppressants use and risk of atherosclerotic cardiovascular disease in middle-aged and older adults
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36113328/