2型糖尿病（T2DM）比普通人更常见失眠。据研究，微量元素的水平可能有一定影响。但相关研究数量有限，且有的微量元素的研究结果竟完全相反，维生素B12（VitB12）就是如此，有必要进一步开展研究。

2022年1月，中国学者发表在《Nutr Diabetes》的一项横断面研究进一步证实，VitB12水平升高是睡眠的大敌。所以，是失眠者要谨慎补充VitB12。

微量元素与T2DM失眠有关系 但是敌是友尚未分辨出

2型糖尿病（T2DM）患者失眠非常普遍。许多流行病学研究表明，T2DM患者失眠比非糖尿病对照组更常见，且与T2DM独立相关。长期失眠不仅是T2DM发病的危险因素，还会使血糖控制恶化，增加T2DM患者发生痴呆、抑郁、高血压、心肌梗死和卒中等风险。

糖尿病诱发失眠的机制尚不清楚。有人提出，来自常见并发症导致的疼痛，如周围神经病变，或是血糖控制不良导致的夜尿症，可能导致睡眠障碍。此外，高血糖本身可能通过改变神经递质和自主功能而，产生不良影响。目前，T2DM患者失眠的治疗主要为对症治疗，包括缓解疼痛、坚持良好睡眠习惯和使用催眠药物，如苯二氮卓受体激动剂和唑吡坦。由于糖尿病失眠的病因往往是多因素的，所以更全面地了解相关的危险因素，对于更好地确定其发病机制和制定有效的管理策略，至关重要。

最近的研究表明，微量元素可能会影响突触前神经元的活性或睡眠调节神经递质的合成，包括血清素、谷氨酸和褪黑素。然而，微量元素与睡眠健康的临床相关性，大家的关注较少，一些特殊微量元素的研究结果仍不一致。例如，一些研究表明，25-（OH）维生素D（Vit D）对睡眠有潜在保护作用。相比之下，其他研究报告Vit D和睡眠质量负相关。

维生素B12（VitB12）与睡眠模式的关系也不确定。一些研究人员发现，补充维生素B12与睡眠时间的缩短有关，但其他研究人员则没有发现维生素B12和睡眠时间存在显著联系。此外，其中一些研究使用了膳食摄入评估方法来测量微量元素状况，这可能会存在对个人饮食行为的回忆不准确或测量错误，进而对最终相关性的测量产生偏差。此外，降糖药物会影响微量元素的吸收或补充，所以在接受降糖药物治疗的T2DM患者中，很少研究微量元素对睡眠的影响。

横断面研究：24.16%的T2DM失眠 VitB12水平升高失眠风险增加

发表在《Nutr Diabetes》的该项横断面研究，探讨了中国T2DM患者血清中各种微量元素水平与失眠的相关性。

在2018年1月至2020年12月期间，共招募了418名伴或不伴失眠的T2DM患者。测量每个参与者的临床和生化参数以及微量元素水平。分别采用雅典失眠量表和匹兹堡睡眠质量指数评估失眠和睡眠质量。

结果显示，24.16%的T2DM患者存在失眠。

与无失眠的T2DM患者相比，失眠患者的VitB12水平显著较高。

VitB12水平升高是失眠的独立危险因素（OR 1.61 [1.06～2.45]，P=0.03）。

VitB12预测失眠风险的临界值为517.50 pg/ml（P=0.01，AUC 0.61，标准误差0.04）。

此外，失眠患者中VitB12水平升高与甲钴胺的使用密切相关。

本研究提示，在中国的T2DM患者中，血清VitB12水平升高与失眠发生独立相关，并可预测失眠风险增加。

失眠与VitB12水平的相关性 老年人与年轻人相反

本研究评估了T2DM患者中微量元素与失眠发生率之间的关系。结果观察到，T2DM患者的失眠患病率为24.16%，这与另一项中国大型社区研究报告的结果（20.2%）相似。在之前的研究中（纳入了377例T2DM患者和4741例非糖尿病对照组），T2DM患者的失眠患病率明显高于非糖尿病对照组，后者的失眠患病率仅为12.2%。与之前的一些研究结果相反，与没有失眠的参与者相比，本研究中的失眠参与者中饮酒的人较少。这可能是因为失眠人群中女性人数较多，而中国女性饮酒的可能性很小。

虽然有研究报道，糖尿病性周围神经病变（DPN）导致T2DM患者失眠，但在失眠组中，DPN患者的比例并不高，因此DPN与失眠无关。然而，在大多数相关研究中，患者报告疼痛性DPN可导致睡眠问题，疼痛更严重导致睡眠质量更差。在本研究中，入组患者报告的疼痛最轻（疼痛评分＜4分），这可能是该研究中DPN和失眠缺乏关联的原因。

微量元素可以通过改变神经递质水平和昼夜节律基因的表达，来影响睡眠模式。因此，本研究考察了T2DM患者中几种重要的微量营养素，包括Vit D、叶酸、VitB12、Ca、K、Mg、P和Fe。有趣的是，研究人员发现失眠组中只有维生素B12水平显著升高，并且在调整了混杂因素后，维生素B12水平与失眠的确存在独立的关性。同样值得注意的是，血清VitB12水平在预测失眠风险的价值为中度（AUC=0.61）。

尽管一些研究已经表明，钙、镁、铁、叶酸和VitD等微量元素对睡眠有保护作用，而K则有相反的作用，但本研究并没有发现这些微量元素与失眠存在任何联系。研究人员们推测，这种差异部分可能是由种族差异造成。例如，一项多民族研究表明，在非裔美国人中，VitD缺乏与睡眠时间缩短存在显著联系，而在华裔美国人中没有发现这种联系。

目前，支持VitB12和失眠关系的临床证据非常有限，而且好坏参半，有阳性也有阴性的。有研究报道，补充维生素B12可提高警觉性，减少睡眠时间。最近的一项研究却发现，健康成年人的睡眠质量和VitB12摄入量存在很强的负相关。但最近的另一项研究发现，失眠严重程度和血清VitB12水平没有显著关联。此外，还有两项研究发现，VitB12和睡眠存在正相关，饮食中摄入的VitB12越多，睡眠越好。遗憾的是，由于横断面研究设计的局限性，本研究无法在观察性结果中推断出造成这些差异的可能原因。

值得注意是，在普通人群和老年人群（本研究的T2DM患者）中观察到VitB12与睡眠存在负相关，而在其他两项研究中发现在年轻人群中这种相关性正好相反。目前，研究人员也无法解释这种现象。VitB12对老年人和年轻人睡眠的影响可能不同，因为随着年龄的增长，睡眠结构会发生变化。老年人和年轻人的生理周期、对光的反应和生物钟基因表达有所不同，这可能导致他们对VitB12的反应不同。

关于VitB12水平增加与睡眠质量差相关潜在的生物学机制已有报道。

1、研究表明，人体内VitB12水平的增加，会导致光照后褪黑素的24小时平均水平和夜间水平下降，从而破坏了睡眠-觉醒周期，使人更加警觉，睡眠时间缩短。
2、一些啮齿类动物的研究证实，VitB12能提高对光刺激的警觉性；VitB12通过对昼夜节律钟光敏度的增加来推进昼夜节律；
3、还有据报道称，严重VitB12缺乏会导致嗜睡，可能是由于昼夜节律被打乱。

此外，本研究还发现，受试者中VitB12水平的升高可能至少部分与甲钴胺的使用有关。一项涉及20名健康受试者的研究表明，甲钴胺治疗14天会缩短睡眠时间。因此，T2DM伴DPN患者长期使用甲钴胺是否会损害睡眠，应在未来的纵向研究中进行评估。


（选题审校：田盼辉 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Nutr Diabetes. 2022 Jan 17;12(1):3.
The independent association between vitamin B12 and insomnia in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35039481/