一旦患上糖尿病，全身各系统的问题会接踵而来，干眼病（DED）就是其中之一。哪类降糖药降糖同时，更能顺便应对这一问题呢？

2022年9月，中国学者发表在《JAMA Netw Open》的一项研究显示，与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）相比，葡萄糖钠协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂更能降低干眼病发病率。

SGLT-2抑制剂或能一箭双雕

国际糖尿病联合会估计，2019年全球糖尿病患者人数为4.63亿，2045年为7亿。糖尿病相关并发症包括大血管疾病（动脉粥样硬化）和微血管疾病（神经病、肾病和视网膜病变）。

众所周知，糖尿病视网膜病变是一种长期高血糖引起的眼部并发症，干眼病则是另一种与2型糖尿病（T2D）相关的最常见眼部疾病。据报道，大约1/5的T2D患者受到干眼病的影响，且患者的生活质量降低。

干眼病的病理生理过程取决于各种因素，包括泪膜成分的产生、眼表面和眼睑健康、泪膜中存在炎症介质和激素异常。干眼病分为水样泪液不足、蒸发过强干眼病，通常是两种类型的混合。水样泪液不足是由于泪液体积不足引起，蒸发过强干眼病主要是由于脂质层不足导致泪膜过度蒸发。泪膜高渗可刺激上皮细胞损伤和眼表面炎症，导致进一步的泪膜不稳定并引发干眼病的恶性循环。由于炎症是这一循环的重要组成部分，所以除了一线治疗（人工泪液和软膏）外，局部抗炎药，如环孢素，也用于治疗眼部潜在炎症。

SGLT-2抑制剂是一类新型药物，对T2D具有降糖和其他多效性作用，可通过增加脂肪使用、调节巨噬细胞炎症通路和诱导低度酮血症，增强全身抗炎作用，这部分解释了临床研究中观察到的肾脏和心脏保护作用。临床环境中的队列研究也报告，SGLT-2抑制剂治疗眼部炎症性疾病（包括糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿和青光眼）对结局有益。这些发现表明，SGLT-2抑制剂的抗炎作用可能延伸到视网膜和视神经头。由于慢性炎症在干眼病的病理生理过程中也起着重要作用，所以理论上SGLT-2抑制剂可以降低干眼病发病率。

然而，目前的临床研究和观察性研究主要关注了SGLT-2抑制剂与T2D患者大血管和微血管并发症及死亡率的相关性，缺乏关于SGLT-2抑制剂对干眼病影响的证据。

中国研究：相比GLP-1 RA SGLT-2抑制剂能更多减少干眼病

发表在《JAMA Netw Open》的该研究，探究了T2D患者使用SGLT-2抑制剂与干眼病的相关性。

对台湾最大的多机构电子病历数据库进行回顾性队列分析，确定2016年～2018年新接受SGLT-2抑制剂或GLP-1 RA的T2D患者。2022年3月1日～5月31日进行数据分析。生成具有治疗加权的逆概率倾向评分，实现两组的同类比较。

暴露为SGLT-2抑制剂或GLP-1 RA治疗。

主要结局为干眼症，通过临床诊断确定的干眼症以及相关药物处方进行测量。Cox比例风险回归模型用于估计干眼病风险的风险比和95% CI。

分别有10038名和1077名新接受SGLT-2抑制剂（平均[SD]年龄，59.5[12.1]岁；5689名[56.7%]男性）或GLP-1 RA（平均[SD]年龄，58.5[41.2]岁；587名[54.5%]男性）的T2D患者纳入分析。

新接受SGLT-2抑制剂的患者干眼病发生率（9.0次事件/1000人-年）低于接受GLP-1 RA的患者（11.5次事件/1000人-年），风险比为0.78（95% CI，0.68～0.89）。

亚组分析表明，T2D患者与SGLT-2抑制剂相关的干眼病风险较低，在不同年龄、性别、血糖水平和肾功能组之间相似。

敏感性分析（包括倾向评分匹配法、治疗分析以及1、2和3年的不同随访期）的结果与主要分析相似。

该研究结果表明，与新接受GLP-1 RA的患者相比，新接受SGLT-2抑制剂的T2D患者干眼病风险可能更低。需要前瞻性研究来证实这些结果。

减少干眼病的机制或与降糖和护肾无关

该项大型多机构临床队列研究的结果表明，与GLP-1 RA相比，SGLT-2抑制剂与干眼病风险降低22%相关。鉴于干眼病影响了大约1/5的T2D患者，生活质量下降，尽管该研究发现SGLT-2抑制剂和GLP-1 RA之间的绝对风险差异很小（2.5/1000人-年），也可能为T2D患者处方不同降糖药来延缓或预防干眼病的临床决策提供重要参考。

此外，SGLT-2抑制剂和GLP-1 RA在血糖控制和肾功能变化方面的作用相似，表明SGLT-2抑制剂干眼病发生率较低的可能机制与这些因素无关。

大多数T2D患者干眼病的临床管理，包括眼科医生处方局部治疗和初级保健医生监督下的恰当血糖控制。美国食品和药物管理局（FDA）分别于2016年和2021批准lifitegrast（抑制特定T细胞介导的炎症通路）和伐尼克兰（烟碱乙酰胆碱受体激动剂）用于治疗干眼病，但降糖药物对干眼病发病率的影响依然未知。此外，随着T2D管理的核心策略从血糖控制发展到器官保护，新型降糖药物对眼部的治疗作用或副作用在一定程度上被忽视。

据研究者所知，这是第一项报告SGLT-2抑制剂相比GLP-1 RA与干眼病风险降低相关的研究。然而，干眼病是一种复杂的眼部疾病，分类为水样泪液不足、蒸发过强干眼病或两种类型的混合，根据当前的观察性研究设计，很难准确确定SGLT-2抑制剂在干眼病病理生理过程中的临床作用。

由于大多数类型干眼病会导致T2D患者泪膜高渗，并刺激眼表面发生炎症，因此SGLT-2抑制剂可能在炎症过程中起作用，从而阻断干眼病的恶性循环。SGLT-2抑制剂对眼表面具有抗炎作用的另一个原因，可能是干眼病与促炎性M1极化巨噬细胞和炎性细胞因子水平升高相关。

据报告，SGLT-2抑制剂可减少M1极化巨噬细胞的积聚，同时诱导巨噬细胞的抗炎M2表型，通过酮血症调节含3个炎性小体的nod样受体家族蛋白结构域，降低炎性细胞因子。这种作用可以解释与GLP-1 RA相比，SGLT-2抑制剂降低干眼病风险更多。再加上既往与不同眼部炎症性疾病（如糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿和青光眼）相关研究的积极结果，临床医生在选择降糖药物强化治疗以优化治疗获益时，还可以评估眼科疾病的风险。应进一步研究SGLT-2抑制剂在T2D患者眼组织中的作用机制。

该项队列研究中，与T2D患者使用GLP-1 RA相比，使用SGLT-2抑制剂与干眼病发生率降低22%相关。这些发现为进一步研究使用SGLT-2抑制剂与干眼病可能的保护性相关性提供了基础。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2022 Sep 1;5(9):e2232584.
Comparison of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors vs Glucagonlike Peptide-1 Receptor Agonists and Incidence of Dry Eye Disease in Patients With Type 2 Diabetes in Taiwan
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36136333/