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全球首例!碱基基因编辑CAR T治愈1例耐药白血病

来源:    时间:2022年12月16日    点击数:    5星

近日,英国一名身患白血病的13岁女孩,去年接受了骨髓移植,谁知又复发了,治疗陷入僵局。医生建议尝试一种全新的治疗,碱基编辑CAR T细胞治疗,之后再进行骨髓移植。这位小女孩重获了新生,消息登上热搜。据了解,该患者是全球第一位接受碱基编辑CAR T细胞疗法的病例。

碱基编辑CAR T疗法 让小女孩重获新生

这名女孩名叫Alyssa,来自英国的莱斯特,2021年5月被诊断急性T淋巴细胞白血病(T-ALL),然后接受了标准治疗化疗和骨髓移植。

不幸的是,T-ALL复发,几乎没有很好的治疗选择,只有在姑息治疗中等待死亡。

英国大奥蒙德街医院的医生们另辟蹊径,建议Alyssa尝试基于碱基编辑(Base Editing)CAR-T细胞疗法。2022年5月,Alyssa开始接受这一新的治疗。

仅仅28天后,Alyssa病情缓解,并接受了第二次骨髓移植,以恢复免疫系统。

骨髓移植6个月后,Alyssa恢复得很好,并将继续接受随访。

据了解,该技术是由伦敦大学学院Waseem Qasim教授(其也是英国大奥蒙德街医院的荣誉顾问)领导的团队设计和开发。Waseem Qasim教授表示,这是迄今为止最复杂的细胞工程,为其他新疗法铺平了道路,并最终为患病儿童提供更好的未来。

该疗法的临床研究正在进行中,计划招募10名已用尽所有常规治疗面临绝境的T细胞白血病患者。如果证实广泛成功,希望这一疗法在病情较轻时,尽早提供给儿童,预计2023年将进一步应用于其他类型白血病。

何为碱基编辑CAR T技术?

2015年,英国大奥蒙德街医院和伦敦大学学院的团队首次使用基因组编辑T细胞(CAR T细胞)治疗B细胞白血病,最近报告使用CRISPR/Cas9技术的儿童研究。

然而,这些技术用于治疗其他类型白血病更为困难,因为设计出的用于识别和攻击癌细胞的T细胞,在实验室制造过程中会自身互相火拼,最终团灭。

而这次研究,额外进行了多次DNA改变。上述案例中,医生们使用碱基编辑技术,对健康志愿者捐赠的T细胞,进行了4次改造,造步骤如下:

1.敲除T细胞上的受体,使之成为无需匹配的“通用型”细胞;
2.敲除T细胞的CD7标记,防止CAR T细胞自相残杀;
3.敲除T细胞的第二个标记CD52,使得给予患者的一些强效药物对其毫发无损;
4.为T细胞添加可识别癌变的T细胞上CD7受体的嵌合抗原受体(CAR)。此时的T细胞特异性识别患者体内表达CD7的T细胞,并发起攻击。

这些基因编辑是通过“碱基编辑”实现,即对携带特定蛋白质指令的单核苷酸碱基(DNA编码的字母)进行化学转换。例如,将CD7基因中的特定核苷酸碱基从胞嘧啶变为胸腺嘧啶,就会产生一个“终止密码子”——相当于基因的一个句号——阻止细胞机器读取完整的指令,从而终止CD7产生。

将编辑过的T细胞输入患者体内,就可以快速消灭体内的T细胞,包括白血病T细胞。成功后,患者再接受骨髓移植,以恢复其衰竭的免疫系统。

基因疗法已经广泛涉及多个领域,当下最热门的是TALENS或CRISPR/Cas9技术,通过分子“剪刀”切割改变基因。但这两种方法引发的DNA双链断裂修复途径很难实现高效稳定的单碱基编辑,且DNA双链断裂会引发细胞凋亡和染色体大片段丢失等不可避免的毒副作用。

新的碱基编辑方法不会导致DNA断裂,可以进行更多编辑,对染色体产生有害影响的风险更小。因此被认为相比于CRISPR-Cas9安全性更高。目前,这项技术也正在研究中,试图纠正各种遗传疾病的DNA代码中的有害改变。

期待未来碱基编辑能造福更多患者。

(环球医学编辑:余霞霞)

World-first use of base-edited CAR T cells to treat resistant leukemia at Great Ormond Street Hospital
https://www.eurekalert.org/news-releases/974027

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