PD-1/PD-L1抑制剂改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率，然而也带来新的挑战——免疫相关不良事件（irAE）。在诸多irAEs中，检查点抑制剂肺炎（CIP）可能导致免疫治疗中断，甚至致命。既往存在间质性肺病（ILD）是CIP的独立风险因素。

那么，合并ILD的NSCLC患者，ICIs还是合适的药物吗？2022年6月，发表在《Chest》的一项系统评价和荟萃分析，针对这一问题给出参考答案。

ICIs带来惊喜也带来新挑战 曾患ILD不知是否适合ICIs

免疫检查点抑制剂（ICIs）现在已是缺乏驱动突变晚期NSCLC患者前线管理的一部分。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）连同程序性细胞死亡配体1（PD-L1）或配体2会导致CD8+T细胞耗竭，并对T细胞激活产生负性调节。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断蛋白/配体途径，可重新激活细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性。

然而，ICIs也因irAE面临挑战，这可能累及包括肺在内的许多器官。据报道接受ICIs的NSCLC患者，其中13%～19%会出现CIP。CIP是一种可能危及生命的irAE，死亡率高。

既往研究表明，既往存在ILD是CIP的独立风险因素，并且在此类患者中，CIP导致的死亡率更高。然而，在临床研究中，由于担心irAEs（尤其是CIP），既往存在ILD的患者往往代表性不足。因此，NSCLC合并ILD患者使用ICIs的临床结局，很大程度上仍是未知。一些临床研究报告了这些患者群体对ICIs应答和irAEs的发生率。然而，研究结果并不一致。

荟萃分析：合并ILD的NSCLC PD-1/PD-L1抑制剂疗效良好CIP常见但较轻

发表在《Chest》的该项系统评价和荟萃分析，考察了ICI对合并ILD的NSCLC患者临床结局的影响。

共纳入10项研究中的179名患者。合并总缓解率（ORR）和合并疾病控制率（DCR）分别为34%和66%。

既往存在ILD患者的ORR显著高于无ILD患者（OR，1.99）。既往存在ILD的患者的DCR和无进展生存期并不劣于无ILD患者（DCR的合并OR，1.46）。

在既往存在ILD的患者中，任何级别和≥3级CIP的合并发生率分别为27%和15%，在无ILD的患者中分别为10%和4%。

荟萃分析发现，与不合并ILD的患者相比，既往存在ILD的患者任何级别和≥3级CIP的发生率均显著更高（OR，3.23；OR，2.91）。

因此，在既往存在ILD的NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制剂具有良好疗效。在既往存在ILD患者中，接受ICI治疗CIP很常见，但通常较轻且易于管理。临床医生在对既往存在ILD的患者使用ICI，应保持谨慎。

轻度ILD不应是抗PD-1/PD-L1的禁忌证

既往报告显示，NSCLC合并既往存在ILD的患者中，ICI治疗的ORR和DCR分别为5.9%～70%和33.3%～100%。在目前的研究中，既往存在ILD的NSCLC患者的合并ORR为34%，这在抗PD-L1单药治疗NSCLC患者III期研究中观察到的范围内（24%～53%）内。合并ILD的NSCLC患者的合并DCR为66%。异质性很高，这可能因研究设计的回顾性特征、样本量小和每个研究中的药物不同所致。在上述的荟萃分析中，研究人员发现既往存在ILD患者的ORR显著高于无ILD患者（OR，1.99）。此外，既往存在ILD的患者的DCR和PFS并不差于无ILD患者。此外，Tasaka等人发现两组的OS没有差异。

ILD患者临床ORR良好的一个原因，可能是有吸烟史的患者比例较高，而这似乎与ICIs治疗患者临床结局更好相关。患有和不患有ILD患者的PD-L1 TPS相似，也可能解释了疗效的非劣效性。然而，需要更多的研究来验证这一结果并探索背后的机制。

在该研究中，既往存在ILD的患者任何级别和≥3级CIP的合并发生率分别为27%和15%，均高于无ILD患者。

在该项研究中，近半数患者被诊断为1/2级CIP。发生CIP的患者，大多数在ICI停药和/或给药糖皮质激素后病情有所改善。只有少数患者需要细胞毒性免疫抑制剂。并非所有既往存在ILD的患者ICI治疗后都发生CIP。在未来，需要探索既往存在ILD的患者CIP发病的风险因素。

总之，对于当下，研究人员认为，对于NSCLC患者，轻度ILD可能不是抗PD-1/PD-L1治疗的禁忌证。然而，临床医生应充分告知患者PD-1/PD-L1抑制剂的风险，尤其是CIP风险。此外，ILD患者接受ICIs治疗，需要专业团队和多学科团队管理。ICI治疗期间应密切监测。

（选题审校：应颖秋 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Chest. 2022 Jun;161(6):1675-1686.
Clinical Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With Advanced Non-small Cell Lung Cancer and Preexisting Interstitial Lung Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35026298/