已经确定，糖尿病为骨关节炎（OA）的危险因素。有证据提示，二甲双胍或能能一箭双雕，降糖同时保护关节，降低置换关节术的风险。2022年12月，发表在《CMAJ》的一项随访14年的研究进一步证实，二甲双胍确实与关节置换术风险降低相关。

糖尿病为OA的危险因素 二甲双胍或能一箭双雕

OA是一种慢性关节疾病，是老年人疼痛、功能丧失和残疾的主要原因。它是一种多因素和有复杂表型的异质性疾病，包括滑膜炎、骨质疏松、关节软骨退化和代谢表型。晚期OA患者通常需要全关节置换术。预计到2030年，美国全膝关节置换术（TKR）和全髋关节置换术（THR）的需求将分别达到每年350万例和572000例。没有药物可以预防或彻底改变OA进展。

已经确定，糖尿病为OA的危险因素，独立于体重指数。研究显示，胰岛素抵抗有助于OA的发生。二甲双胍通常是糖尿病的首选药物，由于其良好的降糖作用和安全性，是全世界糖尿病患者最常用的处方药。二甲双胍的使用还与心血管和炎症疾病风险以及全因死亡率降低有关。二甲双胍不影响体重，可改善胰岛素抵抗，并具有抗炎和软骨保护作用。最近的动物研究表明，在关节损伤后不久给药，二甲双胍可以延缓损伤性OA模型中的OA发生；在2只OA小鼠模型中，胃内或关节内给药二甲双胍可减轻软骨退化和调节疼痛。

考察二甲双胍与OA相关结局的观察性研究不多，且具有不确定性。虽然有两项研究报告，二甲双胍的使用与肥胖的膝关节OA患者和糖尿病合并OA患者每年内侧软骨体积损失或关节置换术的减少有关，但另一项研究报告，二甲双胍与2型糖尿病患者OA风险没有显著相关性。最近，一项对糖尿病患者进行了4年随访的回顾性队列研究发现，与不使用二甲双胍患者相比，定期使用二甲双胍的TKR风险降低了19%。

14年随访研究：二甲双胍可降低TKR和THR风险

发表在《CMAJ》该项基于人群的匹配队列研究，旨在确定2型糖尿病患者使用二甲双胍是否与TKR或THR风险降低相关。

从中国台湾省国民健康保险研究数据库中筛选出2000年～2012年确诊2型糖尿病的患者。使用处方时间分布匹配（PTDM）和倾向性评分匹配（PSM），平衡二甲双胍使用者和非使用者的潜在混杂因素。使用Cox比例风险回归评估TKR或THR的风险。

分别纳入20347名未接受二甲双胍的参与者和接受二甲双胍的参与者。PTDM后，共纳入40694名参与者（平均年龄63岁，标准差11岁；49.8%为女性）。

在调整协变量后，与未使用二甲双胍者相比，二甲双胍使用者的TKR或THR风险较低（TKR或THR的校正风险比[HR] 0.70；TKR校正HR 0.71；THR校正HR 0.61）。

PSM分析（10163名二甲双胍未使用者vs 10163名二甲双胍使用者）和使用治疗的逆概率加权和竞争风险回归敏感性分析显示相似的结果。

研究表明，2型糖尿病患者使用二甲双胍可显著降低全关节置换术的风险。有必要对骨关节炎患者进行随机对照临床试验，以确定二甲双胍是否能有效减少关节置换术的需求。

二甲双胍对OA有潜在治疗作用 需进一步证实

这项大型基于人群的队列研究随访14年，发现在2型糖尿病患者中，与不使用二甲双胍相比，使用二甲双胍始终与TKR和THR风险降低相关。使用PTDM、PSM、治疗的逆概率加权和竞争风险回归模型，结果一致。对与OA相关全关节置换术和膝关节或髋关节OA的次要结局进行敏感性分析，得出类似结果。

有其他研究评估了糖尿病患者使用二甲双胍与OA的关系。最近，一项大型回顾性研究对93330名使用二甲双胍的2型糖尿病患者进行了研究。研究发现，在4年的随访期内，经常服用二甲双胍的患者比不服用二甲双胍的患者发生TKR的风险低19%，这与本研究结果一致。

糖尿病和代谢综合征已被证明与骨性关节炎有关。二甲双胍与骨关节炎的生物学机制尚不清楚。二甲双胍可通过多种机制降低糖尿病患者全关节置换术的风险，包括减轻炎症、维持软骨细胞中腺苷5’-单磷酸激活蛋白激酶活性和调节代谢。鉴于本研究结果和先前的观察性研究，研究人员建议开展一项关于二甲双胍对OA患者疗效的随机试验。另外，二甲双胍用于糖尿病预防和无糖尿病的肥胖患者体重减轻的试验表明，1.7～2.5 g/d的剂量不增加低血糖或乳酸性酸中毒发生率。

总之，2型糖尿病患者使用二甲双胍可显著降低关节置换术风险，这表明二甲双胍对OA患者具有潜在治疗作用。需要进行随机对照试验来确定二甲双胍对OA患者是否有效。

（选题审校：何娜 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
CMAJ. 2022 Dec 19;194(49):E1672-E1684.
Metformin use and associated risk of total joint replacement in patients with type 2 diabetes: a population-based matched cohort study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36535678/