对脑海绵状血管畸形患者以及这种疾病的临床前模型的观察表明，β受体阻滞剂普萘洛尔可能会降低脑出血的风险。2023年1月，发表在《Lancet Neurol》的一项随机、开放标签、盲终点、2期先导研究，调查了普萘洛尔治疗家族性脑海绵状血管畸形的安全性和有效性。

目的：本研究旨在评估普萘洛尔长期治疗以减少家族性脑海绵状血管畸形患者的症状性脑出血或局灶性神经功能障碍发生率的安全性和有效性。

方法：研究人员在意大利6个国家级罕见病参考中心开展了一项随机、开放标签、盲终点、2期先导研究（Treat_CCM）。18岁或以上有症状的家族性脑海绵状血管畸形患者符合登记标准。受试者被随机分配（2:1）接受口服普萘洛尔（每日20～320 mg）联合标准治疗（干预组）或单独标准治疗（对照组），为期24个月。受试者、照顾者和研究人员了解治疗组分配情况。在基线、12个月和24个月时对受试者进行临床评估和3T脑部MRI检查。主要结局指标是在24个月内新出现的由脑海绵状畸形引起的症状性脑出血或局灶性神经功能障碍。结果评估人员对治疗组分配不知情。主要分析是在意向治疗人群中进行的。由于先导研究设计，研究人员选择了单侧80%置信区间，这样可以排除临床意义的影响或显示疗效信号。该研究已在EudraCT（2017-003595-30）和ClinicalTrials.gov（NCT03589014）注册，且已停止招募。

结果：在2018年4月11日至2019年12月5日期间，对95例受试者评估纳入资格，最终纳入83例受试者，其中57例被分配到普萘洛尔联合标准治疗组，26例被分配至标准治疗组。受试者的平均年龄为46岁（SD 15）；女性48例（58%），男性35例（42%）。普萘洛尔联合标准治疗组的症状性脑出血或局灶性神经功能障碍的发生率为1.7/100人-年（95% CI 1.4～2.0）（57例受试者中2例[4%]），标准治疗组为3.9/100人-年（3.1～4.7）（26例受试者中2例[8%]）（单变量风险比[HR]0.43，80% CI 0.18～0.98）。根据预定义的标准，单变量HR显示疗效信号。两组之间的住院率没有差异（普萘洛尔联合标准治疗组8.2/100人-年 [95% CI 7.5～8.9]，标准治疗组8.2/100人-年 [95% CI 7.1～9.3]）。单独标准治疗组的1例受试者死于败血症。普萘洛尔联合标准治疗组的3例受试者因副作用停用了普萘洛尔（2例报告低血压，1例报告虚弱）。

阐释：普萘洛尔在该人群中安全且耐受性良好。普萘洛尔可能有助于减少有症状的家族性脑海绵状血管畸形患者的临床事件发生率，尽管该研究未被设计为充分效力以研究疗效。有理由进行普萘洛尔在有症状的家族性脑海绵状血管畸形患者中的决定性3期研究。

（选题审校：闫盈盈 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Neurol. 2023 Jan;22(1):35-44.
Safety and efficacy of propranolol for treatment of familial cerebral cavernous malformations (Treat_CCM): a randomised, open-label, blinded-endpoint, phase 2 pilot trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36403580/