2016年6月，发表在《Lancet Oncol》的一项多中心、开放标签的2期概念验证性试验表明，曲妥珠单抗联合拉帕替尼在治疗难治性HER2阳性转移性结直肠癌中具有积极作用，并且耐受性良好。

背景：之前研究发现，患者来源的HER2扩增的转移性结直肠癌异种移植中，曲妥珠单抗和拉帕替尼双重HER2阻断可造成肿瘤生长抑制。本研究中，研究人员旨在评估曲妥珠单抗和拉帕替尼在HER2阳性结直肠癌患者中的抗肿瘤活性。

方法：HERACLES是在4家意大利学术癌症中心进行的一项多中心、开放标签的2期概念验证性试验。研究人员入组了标准治疗难治（包括西妥昔单抗或帕尼单抗）的KRAS外显子2（密码子12和13）野生型和HER2阳性转移性结直肠癌成年患者，这些患者东部肿瘤协作组的体力状态得分为0或1，并具有至少一个可测量病灶。研究人员通过免疫组化和原位荧光杂交法，按照之前验证的结直肠癌特异性诊断标准在肿瘤标本中定义HER2阳性。符合条件的患者以4mg/kg负载剂量接受了静脉曲妥珠单抗治疗，接着是每周一次2mg/kg，同时也以1000mg/天的剂量接受了口服拉帕替尼治疗，直到出现疾病进展的证据。首要终点指标为实现目标应答（定义为完全应答或部分应答）的患者比例，通过意愿治疗人群中进行的独立中央审查来评估。

结果：2012年8月27日～2015年5月15日，研究人员筛查了914名KRAS外显子2（密码子12和13）野生型转移性结直肠癌患者，鉴别出48名HER2阳性肿瘤患者（5%），然而2人在入组前死亡。其中，27人符合试验标准。所有人都评估了应答。数据截止2015年10月15日时，中位随访94周（IQR，51～127），27名患者中的8人（30%；95% CI，14~50）实现了目标应答，1名患者实现了完全应答（4%；95% CI，-3～11），7人实现了部分应答（26%；95% CI，9～43），12人疾病稳定（44%；95% CI，25～63）。27名患者中的6人（22%）具有3级不良事件，其中4人疲劳，1人皮疹，1人胆红素浓度增加。没有报道4或5级不良事件。没有检测到药物相关的严重不良事件。

结论：曲妥珠单抗联合拉帕替尼在治疗难治性HER2阳性转移性结直肠癌中具有积极作用，并且耐受性良好。

英文链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27108243

（选题审校：韩茹 编辑：吴刚）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：HERACLES研究结果为HER2阳性难治性转移性结直肠癌提供了治疗选择，这部分患者在KRAS 12/13野生型肠癌患者中的比例为3%~5%。另外，通过该研究，研究者也建立了一套肠癌HER2阳性的诊断标准，为后续的临床应用奠定了坚实的基础。）