舒尼替尼和索拉非尼是口服抗血管生成制剂。2016年5月，发表在《Lancet》的一项双盲、安慰剂对照、随机、III期临床试验表明，与安慰剂相比，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼或舒尼替尼辅助治疗非转移性肾细胞癌患者没有表现出生存获益。

背景：肾细胞癌血管丰富，并且其增生主要是因为血管内皮生长因子（VEGF）通路失调。研究人员旨在检测舒尼替尼和索拉非尼（两种口服抗血管生成制剂）在局部切除的高复发风险晚期肾细胞癌患者中的有效性。

方法：在这项双盲、安慰剂对照、随机、III期临床试验中，研究者纳入美国和加拿大226所研究中心的患者。要求纳入研究的患者病理分期为T1b或更高，具有完全切除非转移性肾细胞癌，并且心、肾和肝功能正常。患者通过复发风险、组织学、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态和手术入路进行分层，并通过计算机生成的排列区块进行双盲随机化。患者按1:1:1的比例被随机分配到三组，分别接受54周的舒尼替尼，50mg每天口服，在每6周的周期中前4周内服用；或接受索拉非尼400mg每天两次口服，贯穿每个周期；或服用安慰剂。安慰剂可能是舒尼替尼安慰剂，在每6周的周期中前4周内持续给药；或可能是索拉非尼安慰剂，每天两次口服，贯穿每个周期。主要目的是在意向治疗人群中比较每个实验组和安慰剂组之间的无病生存时间。所有治疗患者的至少1次随访评估被纳入安全性分析中。试验注册号为NCT00326898。

调查结果：2006年4月24日～2010年9月1日之间，来自全国临床试验网络的1943例患者被随机分配到舒尼替尼组（n=647）、索拉非尼组（n=649）或安慰剂组（n=647）。在1323名患者被纳入研究时由于毒性相关的停药率高（舒尼替尼组438例患者中193例[44％]停药；索拉非尼组441例患者中199例[45%]停药），每种药物的起始剂量减少，然后单独滴定到原始的完整剂量。2014年10月16日，因为主要终点的效率较低，ECOG-ACRIN数据安全监控委员会建议将双盲随访病例和结果进行发布。初步分析显示，无病生存率无显著差异。舒尼替尼组的中位无病生存期为5.8年（IQR 1.6～8.2）（风险比比[HR] 1.02，97.5%CI 0.85～1.23，P=0.8038），索拉非尼的中位无病生存期为6.1年（IQR 1.7-未评估[NE]）（HR 0.97，97.5%CI 0.80～1.17，p=0.7184），安慰剂则为6.6年（IQR 1.5-NE）。最常见的3级或更严重的不良事件是高血压（舒尼替尼组105例[17%]患者，索拉非尼组102例[16％]患者）、手足综合征（舒尼替尼组94例[15%]，索拉非尼组208例[33%]）、皮疹（舒尼替尼组15例[2%]，索拉非尼组95例[15%]）和疲劳（舒尼替尼组110例[17%]，索拉非尼组44例[7%]）。在治疗中的最后30天内共发生5例治疗相关的死亡；接受索拉非尼的1例患者因传染性结肠炎死亡，舒尼替尼组有4例患者死亡，分别死于神经系统后遗症、胃穿孔后遗症、肺栓塞和疾病进展。修订后的剂量仍然导致高毒性。

解释：在一个明确的III期研究中，与安慰剂相比，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼或舒尼替尼辅助治疗没有表现出对生存获益。此外，尽管降低了剂量，但因为过度毒性大量停药治疗发生。这些结果为反对这些药物在高风险的肾癌的辅助设置和建议提供了一个强有力的理由，并表明癌症复发的生物学可能独立于血管生成。

英文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26969090

（选题审校：何娜 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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