2017年12月，发表在《Lancet Oncol》的一项由美国、西班牙和法国等国科学家进行的国际多中心、开放性、单臂、首次用于人体的1期试验，考察了劳拉替尼治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）或ROS原癌基因1（ROS1）重新排列的非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性、疗效和药代动力学特征。

背景：大部分ALK重排或ROS1重排的NSCLC患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗敏感，但耐药性总是增加，在中枢神经系统（CNS）内较为常见。本研究旨在分析晚期ALK阳性或ROS1阳性的NSCLC患者中，劳拉替尼——一种新型、高效、选择性且对大多数已知的耐药突变具有临床前活性的脑渗透性ALK和ROS1 TKI的安全性、疗效和药代动力学特征。

方法：在这项国际多中心、开放性、单臂、首次用于人体的1期剂量递增研究中，符合纳入标准的患者为晚期ALK或ROS1阳性的NSCLC、年龄在18岁以上、欧洲肿瘤协作组表现状态为0或1且具有充分的终末器官功能的患者。以口服的方式给予患者劳拉替尼，剂量范围在10 mg至200 mg每天1次，或35 mg至100 mg每天2次，最少有3例患者接受每种给药剂量。对于一些患者，在劳拉替尼治疗前进行肿瘤活组织检查，以确定ALK耐药性突变。评价使用至少接受1剂劳拉替尼的患者的安全性；评价意向治疗人群（使用至少1剂研究治疗且ALK或ROS1重排的患者）的疗效。主要终点为根据调查者评价的第1个周期中剂量限制性毒性；次要终点包括安全性、药代动力学和总应答。此研究正在进行中，且在ClinicalTrials.gov中注册，编号NCT01970865。

结果：2014年1月22日至2015年7月10日，54例患者接受至少1剂劳拉替尼，包括41例（77%）ALK阳性和12例（23%）ROS1阳性的NSCLC患者；1例患者未确定ALK和ROS1的状态。28例（52%）患者接受≥2种TKIs，39例患者（72%）有CNS转移。54例患者中最常见的治疗相关不良事件为高胆固醇血症（54例患者中39例[72%]）、高甘油三酯血症（21/54[39%]）、周围神经病变（21/54[39%]）和周围性水肿（21/54[39%]）。200 mg用药时发生1例剂量限制性毒性（由于研究药物的毒性，即2级神经认知不良事件，包括降低语速和心理状态，以及识字困难，第1个周期中，患者没有至少接受21剂处方总每日剂量中的16剂）。未确定最大耐受剂量。推荐的2期剂量为100 mg每天1次。对于ALK阳性患者，41例患者中有19例患者（46%）实现了客观应答（95% CI 31～63）；对于接受≥2种TKIs的患者，26例患者中有11例（42%）实现客观应答（23～63）。在ROS1阳性患者（包括7例克唑替尼预治疗患者）中，12例患者中有6例（50%）实现客观应答（95% CI 21～79）。

阐释：在1期剂量递增研究中，在晚期ALK阳性或ROS1阳性且大部分有CNS转移、既往使用≥2种TKI治疗但治疗失败的NSCLC患者中，劳拉替尼显示出全身性和颅内活性。因此，劳拉替尼或是对当前可及TKIs产生耐药（包括2代ALK TKIs）的ALK阳性的NSCLC患者的一种有效的治疗策略，目前劳拉替尼与克唑替尼的3期随机对照试验正在进行研究（linicalTrials.gov，NCT03052608）。

英文链接 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29074098

（选题审校：张琪 编辑：吴星）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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